A droga reprograma macrófagos e suprime o crescimento de tumores de próstata e bexiga

Uma nova terapia que reprograma células imunológicas para aumentar a atividade antitumoral ajudou a reduzir tumores de próstata e de bexiga difíceis de tratar. Style> em ratos. A descoberta foi feita por cientistas do Centro de Oncologia. Kimmel Johns Hopkins e o Instituto Bloomberg~Kimmel de Imunoterapia contra o Câncer, bem como o Grupo de Pesquisa de Desenvolvimento de Medicamentos da Johns Hopkins.

As imunoterapias, que ajudam o sistema imunológico a reconhecer e combater tumores, revolucionaram o tratamento de muitos tipos de câncer. No entanto, estas terapias, que aumentam a produção e ativação de células T que matam células tumorais, não têm sido eficazes contra formas agressivas de cancro da próstata e da bexiga.

O campo da oncologia há muito luta para entender por que as imunoterapias não funcionam de forma eficaz para esses tipos de câncer e como melhorar seu desempenho. O autor sênior do estudo, Jelani Zarif, Ph.D., professor de oncologia na Johns Hopkins, e seus colegas suspeitaram que as células imunológicas chamadas macrófagos eram as culpadas. Sob algumas condições, os macrófagos ajudam os tumores a crescer e a suprimir a atividade das células T, enfraquecendo a resposta imunológica ao câncer.

“O foco do nosso trabalho é reprogramar macrófagos imunossupressores associados a tumores em células imunológicas que estimulam respostas antitumorais para melhorar as respostas terapêuticas a imunoterapias e outros tratamentos padrão contra o câncer”, diz Zarif.

Os macrófagos imunossupressores dependem do aminoácido glutamina. Zarif e colegas mostraram anteriormente que precursores de macrófagos chamados monócitos se desenvolvem em macrófagos de ativação imunológica quando cultivados in vitro sem glutamina. Em contraste, quando os monócitos são cultivados com glutamina, tornam-se macrófagos imunossupressores.

Zarif e sua equipe levantaram a hipótese de que os medicamentos que bloqueiam o acesso das células imunológicas à glutamina mudariam o equilíbrio dos macrófagos para o tipo de promoção imunológica e ajudariam a reduzir os tumores. A pesquisa mostrou que uma droga chamada 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), que priva os tumores de glutamina, reduz os tumores que dependem da glutamina para crescer. No entanto, o desenvolvimento deste medicamento como terapia contra o câncer foi abandonado há décadas devido à sua toxicidade gastrointestinal e efeitos colaterais prejudiciais.

Em vez disso, Zarif usou um medicamento experimental bloqueador de glutamina desenvolvido pelos coautores do estudo, Barbara Slusher, Ph.D., diretora do Johns Hopkins Drug Development Research Group, e Jonathan Powell, M.D., Ph.D., ex-associado. Diretor do Instituto Bloomberg~Kimmel de Imunoterapia contra o Câncer. A droga, JHU083, é um tipo de molécula chamada prodrag que as células dentro do corpo convertem na droga ativa.

Especificamente, o JHU083 só pode ser convertido para sua forma ativa bloqueadora de glutamina dentro do tumor, evitando efeitos colaterais prejudiciais em outras partes do corpo. Estudos mostram que a droga reduz tumores, reduz a propagação do câncer e aumenta a sobrevivência em animais com câncer de pele, cólon, sangue e cérebro, bem como algumas formas de câncer mamário difíceis de tratar.

"Barbara Slusher e sua equipe mudaram a química da droga para que ela circule de forma inativa por todo o corpo e seja ativada apenas quando entra nas células cancerígenas", explica Zarif. "Como a forma ativa só é liberada nas células cancerígenas, podem ser administradas doses mais baixas, reduzindo ainda mais o risco de efeitos colaterais."

Zarif e colegas mostraram que o JHU083 bloqueou o uso de glutamina em tumores de próstata e bexiga em camundongos, reduzindo o crescimento do tumor e causando a morte de células tumorais. Ele também reprogramou macrófagos imunossupressores em macrófagos imunoestimulantes. Os próprios macrófagos começaram a destruir as células tumorais. Eles também ajudaram a atrair células T e células assassinas naturais para os tumores.

A adição de uma imunoterapia chamada inibidor de checkpoint, que aumenta a ativação de células T em tumores, não aumentou os efeitos do JHU083. Zarif explicou que isso provavelmente ocorreu porque já havia muita atividade imunológica antitumoral nos tumores tratados com JHU083.

"JHU083 pode ser uma terapia anticâncer promissora para tumores com macrófagos imunossupressores e poucas células T", diz ele. “Também pode ser um tratamento promissor para tumores que não respondem aos inibidores de checkpoint.”

Zarif planeja colaborar com colegas da Johns Hopkins para lançar um ensaio clínico do JHU083 em pacientes com câncer de próstata ou bexiga de difícil tratamento para testar se ele reduz tumores e previne metástases. Eles também querem continuar estudando se a combinação do JHU083 com outros tratamentos melhora sua eficácia contra tumores.

O estudo foi publicado emCancer Immunology Research.