O medicamento reprograma os macrófagos e inibe o crescimento dos tumores da próstata e da bexiga

Uma nova terapia que reprograma células imunológicas para aumentar a atividade antitumoral ajudou a reduzir tumores de próstata e bexiga difíceis de tratar em camundongos, de acordo com uma descoberta de cientistas do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e do Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, bem como do Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

As imunoterapias, que ajudam o sistema imunológico a reconhecer e combater tumores, revolucionaram o tratamento de muitos tipos de câncer. No entanto, essas terapias, que estimulam a produção e a ativação de células T que destroem tumores, não se mostraram eficazes contra formas agressivas de câncer de próstata e bexiga.

A área da oncologia há muito tempo se esforça para entender por que as imunoterapias não funcionam eficazmente contra esses tipos de câncer e como melhorar seu desempenho. O autor sênior do estudo, Jelani Zarif, PhD, professor de oncologia na Johns Hopkins, e seus colegas suspeitaram que as células imunológicas chamadas macrófagos fossem as culpadas. Em algumas condições, os macrófagos ajudam os tumores a crescer e suprimem a atividade das células T, enfraquecendo a resposta imunológica ao câncer.

"O foco do nosso trabalho é reprogramar macrófagos imunossupressores associados a tumores em células imunes que estimulem uma resposta antitumoral para melhorar as respostas terapêuticas a imunoterapias e outros tratamentos padrão contra o câncer", diz Zarif.

Macrófagos imunossupressores dependem do aminoácido glutamina. Zarif e seus colegas demonstraram anteriormente que precursores de macrófagos, chamados monócitos, se desenvolvem em macrófagos imunoativadores quando cultivados em laboratório sem glutamina. Em contraste, quando os monócitos são cultivados com glutamina, eles se tornam macrófagos imunossupressores.

Zarif e sua equipe levantaram a hipótese de que medicamentos que bloqueavam o acesso das células imunes à glutamina alterariam o equilíbrio dos macrófagos para o tipo imunoestimulatório e ajudariam a reduzir o tamanho dos tumores. Pesquisas demonstraram que um medicamento chamado 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), que priva os tumores de glutamina, reduz o tamanho dos tumores que dependem dela para crescer. No entanto, o desenvolvimento do medicamento como terapia contra o câncer foi interrompido há décadas devido à sua toxicidade gastrointestinal e efeitos colaterais prejudiciais.

Em vez disso, Zarif utilizou um medicamento experimental bloqueador de glutamina desenvolvido pelos coautores do estudo, Barbara Slusher, PhD, diretora do Grupo de Pesquisa de Descoberta de Medicamentos da Universidade Johns Hopkins, e Jonathan Powell, MD, ex-diretor associado do Instituto Bloomberg-Kimmel de Imunoterapia do Câncer. O medicamento, JHU083, é um tipo de molécula chamada pró-fármaco que as células do corpo transformam em um fármaco ativo.

Especificamente, o JHU083 só consegue se converter em sua forma ativa, bloqueadora de glutamina, dentro de um tumor, prevenindo efeitos colaterais prejudiciais em outras partes do corpo. Estudos mostram que o medicamento reduz o tamanho de tumores, reduz a disseminação do câncer e aumenta a sobrevida em animais com câncer de pele, cólon, sangue e cérebro, bem como algumas formas de câncer de mama difíceis de tratar.

"Barbara Slusher e sua equipe alteraram a química do medicamento para que ele circule inativamente pelo corpo e seja ativado apenas quando atinge as células cancerígenas", explica Zarif. "Como a forma ativa é liberada apenas nas células cancerígenas, doses menores podem ser administradas, reduzindo ainda mais o risco de efeitos colaterais."

Zarif e seus colegas demonstraram que o JHU083 bloqueou o uso de glutamina em tumores de próstata e bexiga em camundongos, reduzindo o crescimento tumoral e causando a morte das células tumorais. A droga também reprogramou macrófagos imunossupressores em macrófagos imunoestimuladores. Os próprios macrófagos começaram a destruir células tumorais. Eles também ajudaram a recrutar células T e células natural killer para os tumores.

A adição de uma imunoterapia chamada inibidor de ponto de verificação, que aumenta a ativação de células T em tumores, não aumentou os efeitos do JHU083. Zarif explicou que isso provavelmente se deve ao fato de os tumores tratados com JHU083 já apresentarem alta atividade imunológica antitumoral.

"O JHU083 pode ser uma terapia anticâncer promissora para tumores com macrófagos imunossupressores e poucas células T", afirma. "Também pode ser um agente promissor para tumores que não respondem a inibidores de checkpoint."

Zarif planeja colaborar com colegas da Johns Hopkins para iniciar um ensaio clínico com o JHU083 em pacientes com formas difíceis de tratar de câncer de próstata ou bexiga, para testar se ele reduz o tamanho dos tumores e previne metástases. Eles também querem continuar a estudar se a combinação do JHU083 com outros tratamentos melhora sua eficácia contra tumores.

O estudo foi publicado na revista Cancer Immunology Research.