Bactérias intestinais aumentam os efeitos da imunoterapia contra o câncer

Cerca de um em cada cinco pacientes com câncer se beneficia da imunoterapia, um tratamento que utiliza o sistema imunológico para combater o câncer. Esta abordagem mostrou um sucesso significativo no tratamento do câncer de pulmão e do melanoma. Esperando pelo seu potencial, os investigadores estão a explorar estratégias para melhorar a imunoterapia para cancros que respondem mal a ela, com o objetivo de ajudar mais pacientes.

Agora, pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, descobriram que uma cepa de bactéria intestinal – Ruminococcus gnavus – pode aumentar os efeitos da imunoterapia contra o câncer em camundongos. O estudo, publicado na Science Immunology, sugere uma nova estratégia para aproveitar os micróbios intestinais para desbloquear o potencial inexplorado da imunoterapia na luta contra o câncer.

“O microbioma desempenha um papel importante na mobilização do sistema imunológico do corpo para atacar as células cancerígenas”, explicou o autor sênior do estudo, Marco Colonna, MD, PhD, Professor de Patologia Robert Roque Bellivou.

“Nossas descobertas lançam luz sobre um tipo de bactéria no intestino que ajuda um medicamento imunoterápico a matar tumores em camundongos. Identificar esses parceiros microbianos é um passo importante no desenvolvimento de probióticos que ajudarão a melhorar a eficácia das imunoterapias e beneficiarão mais pacientes com câncer."

A imunoterapia contra o câncer usa as células imunológicas do corpo para atingir e destruir tumores. Um desses tratamentos utiliza inibidores do ponto de controle imunológico para remover os freios naturais que mantêm as células T imunológicas quietas, evitando assim danos ao corpo. No entanto, alguns tumores combatem isso suprimindo o ataque às células imunológicas, o que reduz a eficácia de tais inibidores.

Colonna e a primeira coautora Martina Molgora, Ph.D., estabeleceram anteriormente uma colaboração com o colega Robert D. Schreiber, Ph.D., na qual erradicaram completamente os sarcomas em camundongos usando uma abordagem de inibição dupla.

Os pesquisadores inibiram o TREM2, uma proteína produzida pelos macrófagos tumorais, para evitar que as células T atacassem o tumor em crescimento. Eles então mostraram que o medicamento imunoterápico era mais eficaz no bloqueio do TREM2. O resultado indicou que o TREM2 reduz a eficácia da imunoterapia.

Em um experimento que serviu de base para um novo estudo, os cientistas fizeram uma observação inesperada. Camundongos sem TREM2 mostraram uma resposta positiva semelhante ao inibidor do checkpoint quando conviveram com camundongos que tinham a proteína. Esse resultado ocorreu quando os pesquisadores se desviaram do protocolo usual de separação de camundongos antes do tratamento com o inibidor.

Ratos que vivem juntos levam à troca de micróbios. Os pesquisadores sugeriram que os efeitos podem ser causados pelo metabolismo das bactérias intestinais.

Os pesquisadores trabalharam com Jeffrey E. Gordon, M.D., e a primeira co-autora Blanda Di Lucia, Ph.D., para estudar os micróbios no intestino de camundongos tratados com sucesso com imunoterapia. Eles encontraram um aumento no número de Ruminococcus gnavus em comparação com a ausência desses micróbios em camundongos que não responderam à terapia.

R. Gnavus foi encontrado no microbioma intestinal de pacientes com câncer que responderam bem à imunoterapia, explicou Colonna. Em ensaios clínicos, os transplantes fecais desses pacientes ajudaram alguns pacientes que não responderam a beneficiar da imunoterapia.

Os pesquisadores, incluindo a primeira coautora e estudante de pós-graduação Daria Khantakova, injetaram R. Gnavus em camundongos e depois trataram os tumores com um inibidor de checkpoint. Os tumores diminuíram mesmo quando o TREM2 estava disponível como arma para reduzir o efeito da imunoterapia.

Gordon, diretor do Centro da Família Edison para Ciências Genômicas e Biologia de Sistemas, observou que evidências crescentes sugerem que o microbioma melhora a imunoterapia. A identificação de espécies relevantes, como R. Gnavus, poderia levar ao desenvolvimento de uma nova geração de probióticos que poderiam funcionar em sinergia com a imunoterapia para melhorar o tratamento do câncer.

Os cientistas pretendem agora compreender como a R. Gnavus promove a rejeição de tumores, o que poderá revelar novas formas de ajudar os pacientes com cancro. Por exemplo, se um micróbio produz um metabólito ativador do sistema imunológico durante a digestão dos alimentos, isso abre a possibilidade de usar os metabólitos como intensificadores da imunoterapia.

Os micróbios também podem entrar pelo intestino e desencadear uma resposta imunológica no tumor ou ativar células T intestinais, que então migram para o tumor e iniciam um ataque, explicou Colonna. Os pesquisadores estão explorando todas as três possibilidades.