Transformar o "escudo" de um tumor numa arma contra o próprio tumor

Segundo Peter Insio Wang, as células tumorais são "astutas". Elas têm maneiras sinistras de escapar das respostas imunológicas humanas que lutam contra esses invasores cancerígenos. As células tumorais expressam moléculas de ligante de morte programada 1 (PD-L1), que atuam como um escudo protetor que suprime nossas células imunológicas, criando um obstáculo às imunoterapias direcionadas contra o câncer.

Wang, titular da Cátedra Alfred E. Mann em Engenharia Biomédica e da Cátedra Dwight C. e Hildagard E. Baum em Engenharia Biomédica, lidera um laboratório dedicado à pesquisa pioneira em imunoterapias projetadas que aproveitam o sistema imunológico humano para criar um arsenal futuro na luta contra o câncer.

Pesquisadores no laboratório de Wang desenvolveram uma nova abordagem que transforma os mecanismos insidiosos de defesa de uma célula tumoral contra si mesma, transformando essas moléculas de "escudo" em alvos para as células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) projetadas em laboratório por Wang, programadas para atacar o câncer.

O trabalho, conduzido pelo pesquisador de pós-doutorado de Wang, Lingshan Zhu, juntamente com Wang, o cientista pesquisador Longwei Liu e seus coautores, foi publicado no periódico ACS Nano.

A terapia com células T CAR é um tratamento revolucionário contra o câncer no qual células T, um tipo de glóbulo branco, são removidas de um paciente e recebem um receptor de antígeno quimérico (CAR) exclusivo. O CAR se liga a antígenos associados às células cancerígenas, direcionando as células T para matá-las.

O trabalho mais recente do laboratório de Wang é um monocorpo projetado para células T CAR, que a equipe chama de PDbody, que se liga à proteína PD-L1 em uma célula cancerosa, permitindo que o CAR reconheça a célula tumoral e bloqueie suas defesas.

"Pense no CAR como um carro de verdade. Ele tem motor e acelerador. Mas também tem freio. Basicamente, o motor e o acelerador impulsionam o CAR T para frente e matam o tumor. Mas o PD-L1 atua como um freio que o para", disse Wang.

Neste trabalho, Zhu, Liu, Wang e a equipe projetaram células T para bloquear esse mecanismo inibitório de "freio" e tornar a molécula PD-L1 um alvo para destruição.

"Esta molécula quimérica PDbody-CAR pode fazer com que nossas células T CAR ataquem, reconheçam e matem o tumor. Ao mesmo tempo, ela bloqueará e impedirá que a célula tumoral interrompa o ataque das células T CAR. Dessa forma, nossas células T CAR serão mais poderosas", disse Wang.

A terapia com células T CAR é mais eficaz contra cânceres "úmidos", como a leucemia. O desafio para os pesquisadores tem sido desenvolver células T CAR avançadas que consigam diferenciar entre células cancerígenas e saudáveis.

O laboratório de Wang está explorando maneiras de direcionar a tecnologia aos tumores para que as células CAR T sejam ativadas no local do tumor sem afetar o tecido saudável.

Neste trabalho, a equipe se concentrou em uma forma altamente invasiva de câncer de mama que expressa a proteína PD-L1. No entanto, a PD-L1 também é expressa por outros tipos de células. Assim, os pesquisadores analisaram o microambiente tumoral específico – as células e matrizes imediatamente ao redor do tumor – para garantir que o PDbody projetado se ligasse mais especificamente às células cancerígenas.

"Sabemos que o pH no microambiente tumoral é relativamente baixo — é um pouco ácido", disse Zhu. "Então, queríamos que nosso corpo de PD tivesse melhor capacidade de ligação em um microambiente ácido, o que ajudaria nosso corpo de PD a distinguir as células tumorais de outras células vizinhas."

Para melhorar a precisão do tratamento, a equipe usou um sistema de "porta" genético chamado SynNotch, que garante que as células T CAR com PDbody ataquem apenas células cancerosas que expressam uma proteína diferente conhecida como CD19, reduzindo o risco de danificar células saudáveis.

"Simplificando, as células T só serão ativadas no local do tumor graças a este sistema de portas SynNotch", disse Zhu. "Além do pH ser mais ácido, a superfície da célula tumoral determinará se a célula T será ativada, o que nos dá dois níveis de controle."

Zhu observou que a equipe usou um modelo de camundongo, e os resultados mostraram que o sistema de controle SynNotch direciona as células T CAR com PDbody para ativar somente no local do tumor, matando as células tumorais e permanecendo seguras para outras partes do animal.

Um processo inspirado na evolução para criar o PDbody

A equipe utilizou métodos computacionais e se inspirou no processo de evolução para criar seus corpos de desenvolvimento especializados. A evolução direcionada é um processo usado em engenharia biomédica para imitar o processo de seleção natural em um ambiente laboratorial.

Os pesquisadores criaram uma plataforma de evolução direcionada com uma biblioteca gigante de iterações da proteína projetada para descobrir qual versão poderia ser mais eficaz.

"Precisávamos criar algo que reconhecesse PD-L1 na superfície do tumor", disse Wang.

"Usando a evolução direcionada, selecionamos um grande número de mutações monocorporais diferentes para determinar qual se ligaria ao PD-L1. A versão selecionada possui essas características que permitem não apenas reconhecer o PD-L1 tumoral, mas também bloquear o mecanismo de freio que ele possui e, então, direcionar a célula T CAR para a superfície do tumor para atacar e matar as células tumorais."

"Imagine se você quisesse encontrar um peixe muito específico no oceano — isso seria realmente difícil", disse Liu. "Mas agora, com a plataforma de evolução direcionada que desenvolvemos, temos uma maneira de capturar essas proteínas específicas com a função correta."

A equipe de pesquisa está agora explorando como otimizar as proteínas para criar células T CAR ainda mais precisas e eficazes antes de avançar para aplicações clínicas. Isso também inclui a integração das proteínas com as inovadoras aplicações de ultrassom focalizado do laboratório de Wang para controlar remotamente as células T CAR, de modo que sejam ativadas apenas em locais tumorais.

"Agora temos todas essas ferramentas genéticas para manipular, controlar e programar essas células imunológicas para que tenham tanto poder e função", disse Wang. "Esperamos criar novas maneiras de direcionar sua função para tratamentos de tumores sólidos particularmente desafiadores."