Como os neutrófilos anormais ajudam a espalhar o câncer de pulmão?

O câncer de pulmão continua sendo um importante problema de saúde global, causando o maior número de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo. Central para o seu desenvolvimento é o microambiente tumoral, que inclui interações complexas com células do sistema imunológico, como os neutrófilos. Inicialmente, pensou-se que os neutrófilos eram benéficos devido à sua atividade antitumoral nas fases iniciais do cancro, mas sabe-se agora que desempenham um papel duplo, promovendo potencialmente a metástase do cancro sob a influência do ambiente do tumor.

Um estudo inovador da Universidade Médica de Xuzhou, detalhado no journal of Cancer Biology & Medicina, revela um novo mecanismo pelo qual os neutrófilos aceleram a progressão do câncer de pulmão. Este estudo destaca a função principal dos neutrófilos - geralmente os primeiros a responder à inflamação - à medida que assumem papéis protumorais no microambiente do câncer, influenciando significativamente a dinâmica da metástase do câncer.. P>

O estudo examina os papéis do eixo PARP-1/Alox5/MMP9 na regulação da ativação de neutrófilos associados ao câncer de pulmão e, assim, na promoção da progressão do câncer de pulmão. Ativados pelas células do câncer de pulmão, os neutrófilos interagem com a PARP-1, que então coopera com outra proteína, a ALOX5. Esta interação é importante porque aumenta a produção de MMP-9, uma enzima vital para a destruição de estruturas teciduais e para promover a invasão e metástase do câncer.

Utilizando técnicas como a imuno-histoquímica, o estudo examina a infiltração de neutrófilos no tecido do cancro do pulmão e utiliza ensaios in vitro para analisar os seus efeitos no comportamento das células do cancro do pulmão. A expressão genética reduzida e a inibição farmacológica da PARP-1 explicam ainda mais o seu papel neste processo.

Confirmados em modelos de camundongos, os resultados mostram que o bloqueio da PARP-1 pode reduzir significativamente o crescimento do tumor, iluminando a complexa relação entre o sistema imunológico e o câncer, ao mesmo tempo em que destacam que a inibição sinérgica da PARP-1 pode ser benéfica para o tratamento de doenças pulmonares. Câncer.

Diagrama do mecanismo neutrófilo PARP-1-ALOX5 mediado por MMP-9 no câncer de pulmão. Os neutrófilos infiltrados estão aumentados no tecido do câncer de pulmão e se correlacionam negativamente com o prognóstico do paciente. Após a exposição de neutrófilos a células de câncer de pulmão, o PARP-1 interage com o ALOX5 e aumenta a estabilização proteica através da PARilação do ALOX5. O aumento dos metabólitos ALOX5 promove a produção de MMP-9 através da ativação das vias ERK e p38 MAPK. O bloqueio de PARP-1 com AG14361 ou ALOX5 com Zileuton reduz a produção de MMP-9 e atenua a progressão do câncer de pulmão causada por neutrófilos. Fonte: Cancer Biology & Medicina (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

Dr. Junnian Zheng, principal autor do estudo, comentou: “Este estudo não só melhora a nossa compreensão das interações biológicas entre as células do cancro do pulmão e os neutrófilos, mas também abre caminho para novas terapias direcionadas que podem interromper estas interações e potencialmente melhorar os resultados para os pacientes”.. ".

Esses resultados têm implicações significativas, sugerindo que direcionar a via PARP-1-ALOX5-MMP-9 pode ser uma abordagem promissora para suprimir a atividade protumoral de neutrófilos no câncer de pulmão. Esta estratégia poderá levar a terapias inovadoras que retardam a progressão do cancro do pulmão e aumentam a eficácia dos tratamentos atuais.