Tratamento da obesidade através da inibição dos receptores NMDA visando o GLP-1

Em um estudo recente publicado na revista Nature, pesquisadores desenvolveram um novo medicamento bimodal, o MK-801, que trata com sucesso obesidade, hiperglicemia e dislipidemia em modelos murinos com doenças metabólicas, combinando o antagonismo do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) com o antagonismo do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1).

O receptor NMDA é um importante canal iônico cerebral que influencia a homeostase do peso corporal. A obesidade está associada à neurotransmissão glutamatérgica e à plasticidade sináptica mediada por receptores NMDA.

Em camundongos, a inibição da função do receptor NMDA no tronco cerebral aumenta a ingestão alimentar de curto prazo, mas o antagonismo desses receptores no hipotálamo reduz a ingestão alimentar e o peso corporal.

Inibidores do receptor NMDA, como MK-801 e memantina, causam perda de peso em ratos e redução da ingestão de alimentos palatáveis em roedores e primatas não humanos. Esses antagonistas também suprimem a compulsão alimentar em humanos.

Nesta revisão, pesquisadores desenvolveram um novo composto MK-801, que combina um pequeno antagonista molecular com um agonista peptídico para o tratamento da obesidade.

O MK-801 fornece um modificador de receptor ionotrópico de molécula pequena que tem como alvo o receptor acoplado à proteína G. Para evitar problemas associados ao bloqueio inespecífico dos receptores NMDA, a equipe criou uma combinação de medicamentos à base de peptídeos, compreendendo o inibidor do receptor NMDA MK-801 e um análogo do GLP-1.

Eles usaram uma ligação dissulfeto redutível para projetar mecanismos sensíveis à oxirredução para garantir a liberação intracelular de MK-801, permitindo atividade agonista somativa de GLP-1 celular e antagonista de NMDA.

Os pesquisadores desenvolveram o MK-801 clivando e purificando os peptídeos após a produção do ligante dissulfeto e avaliaram a capacidade do composto de transmitir protração. Eles funcionalizaram o ligante dissulfeto após a reação com um fármaco contendo amina.

Eles foram avaliados in vitro usando cromatografia líquida de ultra-eficiência de fase reversa (UPLC) e ensaios de transferência de energia por ressonância de bioluminescência (BRET).

Também foram criados conjugados contendo vários análogos peptídicos, incluindo o peptídeo YY (PYY), o peptídeo insulinotrópico de glicose (GIP) e um coagonista GIP/GLP-1. Esses conjugados podem aumentar a eficácia da perda de peso.

Os pesquisadores examinaram as características glicometabólicas do MK-801 em um modelo de camundongo diabético db/db e em ratos machos Sprague-Dawley (SD) bissexuais. Eles examinaram o perfil adverso do MK-801-GLP-1, particularmente seus efeitos na hipertermia e na hiperlocomoção.

Eles realizaram estudos de fenotipagem metabólica e calorimetria indireta usando camundongos DIO C57BL/6J. Após a determinação da dose, avaliaram os efeitos metabólicos in vivo comparando o MK-801-GLP-1 com a terapia e os veículos com MK-801.

A equipe confirmou a eficácia do MK-801-GLP-1 no controle do equilíbrio energético ao normalizar o peso corporal e a massa gorda em comparação com controles da mesma idade.

Eles conduziram estudos transcriptômicos comparativos para determinar os efeitos do conjugado no tronco encefálico e no sistema de recompensa mesolímbico. A diferença significativa na perda de peso entre os dois tratamentos pode complicar a interpretação das alterações na regulação transcricional.

Injeções subcutâneas diárias de MK-801 resultaram em reduções dose-dependentes na ingestão alimentar e no peso corporal. A terapia crônica, por outro lado, aumentou a hipertermia e a hiperlocomoção, tornando-a inadequada para o tratamento da obesidade.

Em vários modelos de roedores com doenças metabólicas e obesidade, o tratamento com a combinação MK-801-GLP-1 corrigiu significativamente a obesidade, o diabetes e a dislipidemia.

Diferenças significativas nas respostas proteômicas e transcriptômicas das células hipotalâmicas associadas à plasticidade sináptica e à transmissão glutamatérgica indicam que o conjugado pode induzir alterações neuroestruturais em neurônios que expressam o peptídeo semelhante ao glucagon-1.

Os benefícios do MK-801 na perda de peso podem ser devidos a uma combinação de efeitos no equilíbrio energético e na interrupção dos hábitos alimentares. Os efeitos duplos da inibição de NMDA nos alimentos podem reduzir a eficácia da perda de peso em exposições sistêmicas ao antagonismo de NMDA.

A potência significativa de perda de peso do conjugado MK-801-GLP-1, bem como as fortes alterações hipotalâmicas nas proteínas e transcrições relacionadas à neuroplasticidade do receptor NMDA, sugerem que as alterações induzidas pelo direcionamento mediado pelo peptídeo semelhante ao glucagon-1 na biodistribuição do composto podem efetivamente ignorar a administração de MK-801 aos aferentes vagais e às células neuronais alvo no núcleo do trato solitário (NTS).

O MK-801-GLP-1 reduziu o peso corporal sinergicamente em camundongos, resultando em uma redução de peso de 23% em comparação ao veículo em comparação às monoterapias dosadas.

Em camundongos DIO, uma única injeção de GLP-1 ou MK-801-GLP-1 reduziu os níveis de glicose no sangue, mas o tratamento com MK-801 equimolar não teve efeito significativo na glicemia.

Após nove dias, o grupo tratado com a combinação MK-801-GLP-1 perdeu 15% do peso, em comparação com 3,5% no grupo do análogo GLP-1 original.

O estudo mostrou que uma estratégia molecular bimodal combinando o antagonismo do receptor NMDA e o antagonismo do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 poderia corrigir com sucesso a obesidade, a hiperglicemia e a dislipidemia em modelos murinos de doenças metabólicas.

Este método demonstra a viabilidade do uso de direcionamento regulado por peptídeos para criar modulação celular específica de receptores ionotrópicos e o potencial terapêutico do agonismo unimolecular combinado do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 e do antagonismo do receptor NMDA para o tratamento seguro e eficaz da obesidade. Mais estudos são necessários para investigar os efeitos do MK-801 na perda de peso em um ambiente clínico.