Tratamento da obesidade através da inibição do receptor NMDA direcionado ao GLP-1

Em um estudo recente publicado na Nature, os pesquisadores desenvolveram um novo medicamento bimodal, MK-801, que trata com sucesso obesidade, hiperglicemia e dislipidemia em modelos de camundongos com problemas metabólicos. Doenças ao combinar o antagonismo do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) com o antagonismo do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1).

O receptor NMDA é um importante canal iônico cerebral que influencia a homeostase do peso corporal. A obesidade está associada à neurotransmissão glutamatérgica e à plasticidade sináptica mediada por receptores NMDA.

Em camundongos, a inibição da função do receptor NMDA no tronco cerebral aumenta a ingestão de alimentos em curto prazo, mas o antagonismo desses receptores no hipotálamo diminui a ingestão de alimentos e o peso corporal.

Inibidores do receptor NMDA, como MK-801 e memantina, resultam na redução do ganho de peso em ratos e na redução da ingestão de alimentos saborosos em roedores e primatas não humanos. Esses antagonistas também suprimem a compulsão alimentar em humanos.

Nesta revisão, os pesquisadores desenvolveram um novo composto, MK-801, que combina um antagonista de moléculas pequenas com um agonista peptídico para o tratamento da obesidade. P>

MK-801 fornece um modificador de receptor ionotrópico de molécula pequena direcionado ao receptor acoplado à proteína G. Para evitar problemas associados ao bloqueio inespecífico dos receptores NMDA, a equipe criou uma combinação de medicamentos à base de peptídeos, incluindo o inibidor do receptor NMDA MK-801 e um análogo do GLP-1.

Eles usaram uma ligação dissulfeto redutível para criar mecanismos sensíveis ao redox para mediar a liberação intracelular de MK-801, permitindo atividade celular aditiva de agonistas de GLP-1 e antagonistas de NMDA.

Os pesquisadores desenvolveram o MK-801 clivando e purificando peptídeos após produzir um ligante dissulfeto e avaliando a capacidade do composto de transmitir protração. Eles funcionalizaram o ligante dissulfeto após reagir com uma droga contendo amina.

Eles foram avaliados in vitro usando cromatografia líquida de ultra-desempenho de fase reversa (UPLC) e ensaios de transferência de energia de ressonância bioluminescente (BRET).

Conjugados contendo vários análogos peptídicos também foram criados, incluindo o peptídeo YY (PYY), o peptídeo insulinotrópico de glicose (GIP) e um coagonista GIP/GLP-1. Esses conjugados podem aumentar a eficácia da perda de peso.

Os pesquisadores examinaram as características glicometabólicas do MK-801 no modelo de camundongo diabético db/db e em ratos Sprague-Dawley (SD) duplos machos. Eles estudaram o perfil adverso do MK-801-GLP-1, especialmente seus efeitos na hipertermia e na hiperlocomoção.

Eles realizaram estudos de fenotipagem metabólica e calorimetria indireta usando camundongos DIO C57BL/6J. Após determinar a dosagem, eles avaliaram os efeitos metabólicos in vivo, comparando MK-801-GLP-1 com terapia e veículos MK-801.

A equipe confirmou a eficácia do MK-801-GLP-1 no gerenciamento do equilíbrio energético, normalizando o peso corporal e a massa gorda em comparação com grupos de controle de mesma idade.

Eles realizaram estudos transcriptômicos comparativos para determinar os efeitos do conjugado no tronco cerebral e no sistema de recompensa mesolímbico. A diferença significativa na perda de peso entre os dois tratamentos pode complicar a interpretação das alterações na regulação transcricional.

Injeções subcutâneas diárias de MK-801 resultaram em reduções dependentes da dose na ingestão de alimentos e no peso corporal. A terapia crônica, por outro lado, aumenta a hipertermia e a hiperlocomoção, tornando-a inadequada para o tratamento da obesidade.

Em vários modelos de doenças metabólicas e obesidade em roedores, o tratamento com a combinação MK-801-GLP-1 corrigiu significativamente a obesidade, o diabetes e a dislipidemia.

Diferenças significativas nas respostas proteômicas e transcriptômicas das células hipotalâmicas associadas à plasticidade sináptica e à transmissão glutamatérgica indicam que o conjugado pode causar alterações neuroestruturais em neurônios que expressam o peptídeo-1 semelhante ao glucagon.

Os benefícios do MK-801 na perda de peso podem ser devidos a uma combinação de efeitos no equilíbrio energético e hábitos alimentares perturbados. Os efeitos bidirecionais da inibição do NMDA na dieta podem reduzir a eficácia da perda de peso da exposição sistêmica ao antagonismo do NMDA.

A eficácia significativa na perda de peso do conjugado MK-801-GLP-1, bem como fortes alterações hipotalâmicas em proteínas e transcritos associados à neuroplasticidade do receptor NMDA, indicam que alterações na biodistribuição do composto causadas pelo peptídeo semelhante ao glucagon O direcionamento regulado por -1 pode efetivamente ignorar a entrega de MK-801 aos aferentes vagais e atingir as células neuronais no núcleo do trato solitário (NTS).

MK-801-GLP-1 reduziu o peso corporal sinergicamente em camundongos, resultando em uma redução de peso de 23% v/v em comparação com monoterapias dosadas.

Em camundongos DIO, uma única injeção de GLP-1 ou MK-801-GLP-1 reduziu os níveis de glicose no sangue, mas o tratamento equimolar com MK-801 não teve efeito significativo na glicemia.

Após nove dias, o grupo tratado com a combinação MK-801-GLP-1 havia perdido 15% do seu peso, em comparação com 3,5% no grupo original do análogo do GLP-1.

O estudo mostrou que uma estratégia molecular bimodal combinando o antagonismo do receptor NMDA e o antagonismo do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon poderia corrigir com sucesso a obesidade, a hiperglicemia e a dislipidemia em modelos de doenças metabólicas em camundongos.

Este método demonstra a viabilidade do uso de direcionamento regulado por peptídeos para criar modulação específica de células de receptores ionotrópicos e o potencial terapêutico do agonismo do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon combinado unimolecular e do antagonismo do receptor NMDA para o manejo seguro e eficaz da obesidade. Mais estudos são necessários para examinar os efeitos do MK-801 na perda de peso em um ambiente clínico.