Nova terapia causa perda de peso em ratos, visando o centro do apetite

Um artigo inovador na Nature descreve uma nova terapia promissora para a obesidade que leva a uma maior perda de peso em ratos em comparação com os medicamentos existentes. A abordagem envolve entregar moléculas ao centro do apetite do cérebro e influenciar a neuroplasticidade do cérebro.

"Acredito que os medicamentos disponíveis no mercado hoje são a primeira geração de medicamentos para perda de peso. Agora desenvolvemos um novo tipo de medicamento para perda de peso que afeta a plasticidade cerebral e parece ser muito eficaz."

Isso é de acordo com o professor associado e líder do grupo Christoffer Clemmensen, do Centro de Pesquisa Metabólica Básica da Fundação Novo Nordisk da Universidade de Copenhague, que é o autor sênior do novo estudo publicado na prestigiada revista científica Nature.

No estudo, Christoffer Clemmensen e seus colegas demonstram um novo uso para o hormônio de perda de peso GLP-1. O GLP-1 pode ser usado como um “cavalo de Tróia” para entregar uma molécula específica ao cérebro de camundongos, onde afeta com sucesso a plasticidade cerebral e leva à perda de peso.

"O efeito do GLP-1 em combinação com essas moléculas é muito forte. Em alguns casos, os ratos perdem duas vezes mais peso do que os ratos tratados apenas com GLP-1", diz Clemmensen.

Isso significa que futuros pacientes poderão obter o mesmo efeito com uma dosagem mais baixa. Além do mais, o novo medicamento pode se tornar uma alternativa para aqueles que não respondem bem aos medicamentos existentes para perda de peso.

"Nossos estudos em camundongos mostram efeitos colaterais semelhantes aos experimentados por pacientes tratados com medicamentos atuais para perda de peso, incluindo náuseas. Mas como o medicamento é tão eficaz, podemos diminuir a dosagem e, assim, reduzir alguns efeitos colaterais no futuro – embora ainda não saibamos como as pessoas reagirão a esta droga", acrescenta.

Os testes do novo medicamento para emagrecer ainda estão na chamada fase pré-clínica, que se baseia em estudos com células e animais experimentais. A próxima etapa são os ensaios clínicos envolvendo humanos.

"Já sabemos que medicamentos à base de GLP-1 podem levar à perda de peso. A molécula que ligamos ao GLP-1 afeta o chamado sistema neurotransmissor glutamatérgico e, de fato, outros estudos em humanos sugerem que esta família de compostos tem potencial significativo para perda de peso é o efeito que obtemos quando combinamos esses dois compostos em um único medicamento”, enfatiza Clemmensen.

O medicamento deverá passar por três fases de testes clínicos envolvendo humanos. Segundo Clemmensen, pode levar oito anos até que o medicamento esteja disponível no mercado.

O cérebro protege contra o excesso de peso corporal Clemmensen e seus colegas se interessaram por moléculas usadas para tratar a depressão crônica e a doença de Alzheimer.

Essas moléculas bloqueiam um receptor de proteína chamado receptor NMDA, que desempenha um papel fundamental nas mudanças de longo prazo na conectividade cerebral e tem recebido atenção científica nas áreas de aprendizagem e memória. Os medicamentos que têm como alvo esses receptores fortalecem e/ou enfraquecem conexões nervosas específicas.

"Esta família de moléculas pode ter efeitos permanentes no cérebro. Estudos demonstraram que mesmo tratamentos relativamente pouco frequentes podem levar a mudanças duradouras na patologia cerebral. Também estamos vendo assinaturas moleculares de neuroplasticidade em nosso trabalho, mas neste caso em contexto de perda de peso", explica ele.

O corpo humano evoluiu para proteger um determinado peso corporal e massa gorda. De uma perspectiva evolutiva, isto foi provavelmente benéfico para nós, pois significava que poderíamos sobreviver a períodos de escassez de alimentos. Hoje, a escassez de alimentos não é um problema em grandes partes do mundo, onde um número crescente da população sofre de obesidade.

"Hoje, mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo têm um índice de massa corporal de 30 ou mais. Isso torna cada vez mais importante o desenvolvimento de medicamentos que ajudem a controlar esta doença e ajudem o corpo a manter um peso menor. Dedicamos muito energia para este tópico em nossa pesquisa", diz Clemmensen.

Cavalo de Tróia fornece moduladores de neuroplasticidade aos neurônios reguladores do apetite Sabemos que medicamentos baseados no hormônio intestinal GLP-1 têm como alvo eficaz uma parte do cérebro que é fundamental para a perda de peso, o centro de controle do apetite.

"O que é interessante - no nível celular - sobre esta nova droga é que ela combina GLP-1 e moléculas que bloqueiam o receptor NMDA. Ela usa o GLP-1 como um cavalo de Tróia para entregar essas pequenas moléculas exclusivamente aos neurônios, o que influenciar o controle do apetite. Sem o GLP-1, as moléculas direcionadas ao receptor NMDA afetariam todo o cérebro e, portanto, seriam inespecíficas", diz o pós-doutorado Jonas Petersen, do grupo de Clemmensen, que é o primeiro autor do estudo e o químico que sintetizou as moléculas.

Os medicamentos inespecíficos estão frequentemente associados a efeitos colaterais graves, como observado anteriormente em medicamentos para o tratamento de diversas condições neurobiológicas.

"Muitos distúrbios cerebrais são difíceis de tratar porque os medicamentos devem atravessar o que é chamado de barreira hematoencefálica. Embora moléculas grandes, como peptídeos e proteínas, normalmente tenham dificuldade de acessar o cérebro, muitas moléculas pequenas têm acesso irrestrito a todo o cérebro " Aproveitamos o acesso específico do GLP-1 ao centro de controle do apetite no cérebro para fornecer uma dessas substâncias que de outra forma seriam inespecíficas", diz Clemmensen e acrescenta:

"Neste estudo, nos concentramos na obesidade e na perda de peso, mas esta é, na verdade, uma abordagem completamente nova para administrar medicamentos a partes específicas do cérebro. Portanto, espero que nossa pesquisa possa abrir caminho para uma classe totalmente nova de medicamentos. Para tratar essas condições.", como doenças neurodegenerativas ou transtornos mentais."