Progressão silenciosa significa um “ponto de viragem fundamental” na compreensão da esclerose múltipla

A progressão da incapacidade independente da recaída (PIRA), às vezes chamada de “progressão silenciosa”, tornou-se um conceito integrador chave no pensamento moderno da esclerose múltipla (EM).

"A observação de que a progressão pode ocorrer sem recidivas prévias nos estágios iniciais da esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) foi agora confirmada em vários estudos de coorte e é reconhecida como a causa mais comum de progressão em pacientes com recidiva. ”, disse Bruce Cree, MD, PhD, MAS, da Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF). "Esta observação representa uma mudança fundamental na nossa compreensão da EM."

Progressão silenciosa

Em 2019, Cree e colegas propuseram o termo “progressão silenciosa” para descrever o acúmulo de incapacidade não relacionada à atividade inflamatória na EM, com base em dados de uma coorte prospectiva UCSF EPIC.

A equipe estudou pacientes com EM recidivante com acompanhamento de longo prazo e descobriu que as recidivas estavam associadas a um aumento temporário da incapacidade em 1 ano (P=0,012), mas não à progressão confirmada da incapacidade (P=0,551).

Além disso, o volume cerebral relativo diminuiu mais rapidamente em pacientes com incapacidade progressiva em comparação com pacientes cuja incapacidade permaneceu estável.

A alta eficácia da terapia de EM contra ataques clínicos tornou possível avaliar os resultados a longo prazo quando elementos da doença focal foram suprimidos, observaram os pesquisadores. Isso abriu a porta para uma mudança fundamental de pensamento.

“Anteriormente, pensava-se que o agravamento da incapacidade no início da doença era devido a recaídas e só mais tarde foi considerado oculto após um acúmulo significativo de incapacidade”, observou Cree.

"Este modelo de dois estágios está errado", enfatizou. "O que chamamos de EM secundária progressiva é muito provavelmente o mesmo processo que ocorre quando a atividade recidivante é suprimida por medicamentos anti-inflamatórios altamente eficazes."

“Em outras palavras, a EM secundária progressiva não é secundária – o agravamento progressivo da incapacidade ocorre em paralelo com a atividade recidivante e pode ser detectado no início da doença”, disse Cree.

Definição PIRA

Em 2023, pesquisadores liderados por Ludwig Kappos, MD, da Universidade de Basileia, na Suíça, propuseram uma definição harmonizada de PIRA para uso geral com base em uma revisão sistemática da literatura sobre PIRA.

“As primeiras descrições do PIRA foram seguidas por muitos estudos em diferentes grupos de pacientes para compreender melhor esse novo fenômeno”, disse o coautor Jannis Müller, MD, também da Universidade de Basileia.

"No entanto, não havia uma definição uniforme de PIRA, dificultando a comparação e interpretação dos estudos", continuou ele. "Nosso objetivo era resumir o conhecimento atual sobre esse fenômeno e propor critérios diagnósticos uniformes para identificar PIRA."

Kappos e colegas basearam seus critérios em uma revisão da literatura de 48 estudos. Eles estimaram que a PIRA ocorreu anualmente em aproximadamente 5% dos pacientes com EM remitente-recorrente, causando 50% ou mais do acúmulo de incapacidade na EMRR. Em contraste com a deterioração associada às recaídas, a proporção de PIRA aumentou com a idade e a duração da doença.

A revisão confirmou descobertas anteriores da equipe Cree e outros. “O PIRA é responsável pela maior parte do aumento da incapacidade desde os estágios iniciais da EM”, disse Mueller.

"Isto desafia a divisão tradicional da esclerose múltipla em fenótipos recorrente-remitente e progressivo e apoia a visão de que ambos os mecanismos estão presentes em todos os pacientes e em todas as fases, com sobreposição de aspectos inflamatórios e neurodegenerativos da doença", continuou ele. Reconhecer esse fenômeno poderia ajudar a desenvolver terapias direcionadas e personalizadas, acrescentou.

Recomendações para diagnosticar PIRA

Kappos et al recomendaram o uso de uma medida abrangente que inclui função dos membros superiores (por exemplo, teste de 9 buracos), velocidade de caminhada (teste de 25 pés) e testes cognitivos (velocidade de processamento medida pelo teste de símbolos-dígitos).

Outras recomendações incluíram o uso de conjuntos de dados com avaliações clínicas planejadas e padronizadas em intervalos não superiores a 12 meses e a interpretação de lesões T2 novas ou aumentadas ou lesões realçadas por gadolínio como sinais de atividade aguda temporariamente associada apenas a um evento clínico se as imagens forem obtidas dentro de 90 dias.

Os critérios para definir ou diagnosticar PIRA tanto na EM remitente-recorrente como na EM progressiva devem incluir um ponto de referência de base atualizado com eventos clínicos, classificação do agravamento como relacionado ao PIRA apenas se for diferente das recidivas confirmadas pelo investigador, confirmação de agravamento óbvio da incapacidade 6 a 12 meses após a piora inicial e necessidade de PIRA sustentada por 12 a 24 meses, acrescentaram Kappos e colegas.

Conclusão

Desde a introdução do termo “progressão silenciosa”, o PIRA tem sido estudado sob várias perspectivas. Um estudo descobriu que os pacientes com esclerose múltipla cuja PIRA ocorreu logo após o primeiro evento desmielinizante tinham maior probabilidade de apresentar resultados ruins de incapacidade a longo prazo. Outro estudo relatou que pacientes com esclerose múltipla de início pediátrico apresentaram PIRA quando eram relativamente jovens. Os pesquisadores também sugeriram que a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) sérica pode ser um biomarcador prognóstico para PIRA, assim como a atrofia da medula espinhal.

Compreender o PIRA é profundo, observou Cree.

"Se um medicamento puder prevenir eficazmente o aparecimento de PIRA na EM recidivante, a sua utilização irá provavelmente prevenir o aparecimento do que chamamos de EM secundária progressiva", disse ele. "Os ensaios clínicos visando o PIRA como desfecho primário ainda não foram conduzidos com sucesso, mas representam uma nova fronteira para avaliar a eficácia terapêutica."