Uma pequena molécula é promissora para a reparação da bainha de mielina

Quando tratados com um novo inibidor da função proteica chamado ESI1, camundongos que imitavam os sintomas da esclerose múltipla (EM) e células cerebrais humanas cultivadas em laboratório mostraram a capacidade de restaurar bainhas de mielina vitais que protegem a função saudável dos axônios.

A descoberta, publicada na revista Cell, parece superar dificuldades que há muito tempo dificultam tentativas anteriores de reverter a forma de dano nervoso que rouba o controle motor das pessoas com EM e reduz gradualmente a função cognitiva em muitas pessoas à medida que envelhecem.

"Atualmente, não existem terapias eficazes para reparar os danos à mielina em doenças desmielinizantes devastadoras, como a esclerose múltipla", afirma o autor correspondente, Q. Richard Lu, Ph.D., especialista em pesquisa cerebral do Cincinnati Children's Hospital. "Essas descobertas são significativas porque sugerem novos caminhos para o tratamento que potencialmente mudam o foco terapêutico do controle dos sintomas para a promoção ativa do reparo e da regeneração da mielina."

Estimulando a cura removendo obstáculos

O insight crítico que levou às novas descobertas foi a observação de que áreas danificadas do cérebro na EM ainda contêm o tipo de células necessárias para reparar os danos à mielina, mas a doença ativa outros tipos de células e sinais que trabalham juntos para suprimir a função de reparo.

Essas células úteis no cérebro, chamadas oligodendrócitos, são responsáveis pela produção das bainhas de mielina que envolvem os axônios das células nervosas, como um isolamento plástico em torno de um fio. Quando a mielina protetora é danificada, seja por doença ou desgaste pela idade, a sinalização nervosa é interrompida. Dependendo de onde os nervos danificados se dirigem, essas interrupções podem afetar o movimento, a visão, o pensamento e muito mais.

Basicamente, a equipe de pesquisa encontrou uma maneira de desbloquear o processo de reparo suprimido, liberando os oligodendrócitos (OLs) para fazerem seu trabalho.

Identificar as alterações genéticas e os sinais envolvidos no processo de supressão do reparo e encontrar um pequeno composto molecular que pudesse reverter a supressão foi uma tarefa complexa. O projeto, que durou mais de cinco anos, envolveu quatro coautores e 29 coautores do Cincinnati Children's Hospital, da Universidade de Cincinnati e de outras 14 instituições, incluindo universidades da Austrália, China, Alemanha, Índia, Singapura e Reino Unido.

Principais descobertas da equipe:

Identificando um mecanismo que impede a produção de mielina na EM

A análise do tecido de autópsia preservado mostrou que os OLs em lesões de EM não possuem uma marca de histona ativadora chamada H3K27ac, enquanto expressam altos níveis de duas outras marcas de histona repressivas, H3K27me3 e H3K9me3, associadas ao silenciamento da atividade genética.

Encontrar um composto que possa reverter a supressão

A equipe de pesquisa examinou uma biblioteca de centenas de compostos de pequenas moléculas conhecidas por terem como alvo enzimas capazes de modificar a expressão gênica e afetar OLs suprimidos. A equipe descobriu que o composto ESI1 (inibidor de silenciamento epigenético-1) era quase cinco vezes mais potente do que qualquer outro composto examinado.

O composto triplicou os níveis da marca de histona desejada H3K27ac em OLs, enquanto reduziu drasticamente os níveis de duas marcas de histona repressivas. Além disso, o estudo revelou uma nova maneira pela qual a ESI1 promove a criação de nós reguladores especiais sem membrana, conhecidos como "condensados biomoleculares", dentro do núcleo da célula, que controlam os níveis de gordura e colesterol.

Esses nódulos atuam como pontos focais para aumentar a produção de gorduras essenciais e colesterol necessários para criar mielina, um componente importante das fibras nervosas.

Demonstrando benefícios em camundongos e tecidos humanos cultivados em laboratório

Tanto em camundongos idosos quanto em camundongos que mimetizam a EM, o tratamento com ESI1 aumentou a produção da bainha de mielina e melhorou a função neurológica perdida. Os testes incluíram o rastreamento da ativação genética, a medição microscópica de novas bainhas de mielina ao redor dos axônios e a observação de que os camundongos tratados completaram um labirinto aquático mais rapidamente.

A equipe então testou o tratamento em células cerebrais humanas cultivadas em laboratório. A equipe utilizou um tipo de organoide cerebral chamado organoide de mielina, que é muito mais simples do que cérebros completos, mas ainda produz células mielinizantes complexas. Quando os organoides foram expostos à ESI1, o tratamento alongou a bainha de mielina das células mielinizantes, relata o estudo.

Consequências e Próximos Passos

A EM é a mais conhecida das principais doenças neurodegenerativas. As novas descobertas podem inspirar uma nova abordagem para conter os efeitos degenerativos dessas condições, afirma Lu.

Tratamentos de regeneração da mielina também podem ser úteis para pessoas se recuperando de lesões no cérebro e na medula espinhal.

Mas a implicação mais abrangente da pesquisa é a possibilidade de que o ESI1 ou compostos semelhantes possam ser usados para ajudar a retardar ou até mesmo reverter as perdas cognitivas que frequentemente ocorrem com a idade. Muitos estudos demonstraram que a perda de mielina desempenha um papel no declínio cognitivo relacionado à idade, diz Lu.

No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar se o ESI1 pode ser utilizado em ensaios clínicos como um possível tratamento. Por exemplo, os efeitos do ESI1 podem precisar ser modificados por meio do ajuste da dose e da duração do tratamento ou do uso de "terapia pulsada" em janelas de tempo específicas. Mais pesquisas também são necessárias para determinar se compostos ainda mais eficazes que o ESI1 podem ser desenvolvidos.

"Este estudo é apenas o começo", diz Lu. "Antes da descoberta do ESI1, a maioria dos cientistas acreditava que a falha na remielinização na EM se devia à interrupção do desenvolvimento do progenitor. Agora, demonstramos a comprovação de que a reversão da regulação negativa dos OLs presentes no cérebro lesionado pode permitir a regeneração da mielina."