Melhorar as mitocôndrias reverte o acúmulo de proteínas no envelhecimento e na doença de Alzheimer

Há muito se sabe que uma característica da doença de Alzheimer e da maioria das outras doenças neurodegenerativas é a formação de agregados de proteínas insolúveis no cérebro. Mesmo com o envelhecimento normal sem doença, as proteínas insolúveis se acumulam.

Até o momento, as abordagens para o tratamento da doença de Alzheimer não levaram em consideração a contribuição da insolubilidade da proteína como um fenômeno geral, mas se concentraram em uma ou duas proteínas insolúveis. Recentemente, pesquisadores do Buck Institute concluíram um estudo sistemático em vermes que pinta um quadro complexo das relações entre proteínas insolúveis em doenças neurodegenerativas e envelhecimento. Além disso, o trabalho mostrou uma intervenção que poderia reverter os efeitos tóxicos dos agregados, melhorando a saúde mitocondrial.

"Nossas descobertas sugerem que atingir proteínas insolúveis pode fornecer uma estratégia para prevenir e tratar várias doenças relacionadas à idade", disse Edward Anderton, Ph.D., um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Gordon Lithgow e um dos primeiros autores do estudo publicado na revista GeroScience.

"Nosso estudo mostra como a manutenção de mitocôndrias saudáveis pode combater a agregação de proteínas associada ao envelhecimento e à doença de Alzheimer", disse Manish Chamoli, Ph.D., pós-doutorado no laboratório de Gordon Lithgow e Julie Andersen, e um dos primeiros autores do estudo. "Ao melhorar a saúde mitocondrial, podemos potencialmente retardar ou reverter estes efeitos nocivos, oferecendo novos tratamentos tanto para o envelhecimento como para doenças relacionadas com a idade."

Os resultados confirmam a hipótese gerontológica

A forte ligação entre proteínas insolúveis que contribuem para o envelhecimento normal e as doenças também apoia uma imagem mais ampla de como ocorre o envelhecimento e as doenças relacionadas.

"Nós argumentaríamos que este trabalho apoia a hipótese gerontológica de que existe um caminho comum tanto para a doença de Alzheimer quanto para o próprio envelhecimento. O envelhecimento causa doenças, mas os fatores que levam às doenças ocorrem muito cedo na vida", - disse Gordon Lithgow, Ph.D., professor Baca, vice-presidente de assuntos acadêmicos e autor sênior do estudo.

O fato de a equipe ter descoberto um proteoma central insolúvel, enriquecido em numerosas proteínas que não haviam sido consideradas anteriormente, cria novos alvos para pesquisa, disse Lithgow. “De certa forma, isso levanta a questão de saber se deveríamos observar a aparência da doença de Alzheimer em pessoas muito jovens”, disse ele.

Além da amiloide e da tau

A maioria das pesquisas sobre a doença de Alzheimer até agora se concentrou no acúmulo de duas proteínas: beta amilóide e tau. No entanto, existem milhares de outras proteínas nestes agregados insolúveis, disse Anderton, e o seu papel na doença de Alzheimer era desconhecido. Além disso, seu laboratório e outros observaram que durante o processo normal de envelhecimento sem doença, também ocorre um acúmulo de proteínas insolúveis. Essas proteínas insolúveis de animais idosos, quando misturadas com beta amilóide in vitro, aceleram a agregação amilóide.

A equipe se perguntou qual seria a ligação entre o acúmulo de agregados de Alzheimer e o envelhecimento sem a doença. Concentrando-se na beta amilóide, eles usaram uma cepa do verme microscópico Caenorhabditis elegans, há muito utilizado em pesquisas sobre envelhecimento, que foi geneticamente modificado para produzir proteína amilóide humana.

Anderton disse que a equipe suspeitava que a beta-amilóide pudesse causar algum grau de insolubilidade em outras proteínas. “Descobrimos que a beta-amilóide causa insolubilidade massiva, mesmo em animais muito jovens”, disse Anderton. Eles descobriram que existe um subconjunto de proteínas que parecem ser altamente vulneráveis à insolubilidade, seja devido à adição de beta amilóide ou durante o processo normal de envelhecimento. Eles chamaram esse subconjunto vulnerável de “proteoma central insolúvel”.

A equipe também demonstrou que o núcleo do proteoma insolúvel está repleto de proteínas que já foram associadas a várias doenças neurodegenerativas além do Alzheimer, incluindo Parkinson, Huntington e doenças por príons.

"Nosso estudo sugere que a amiloide pode atuar como um impulsionador dessa agregação normal relacionada à idade", disse Anderton. “Agora temos evidências claras, acho que pela primeira vez, de que tanto a amiloide quanto o envelhecimento afetam as mesmas proteínas de maneiras semelhantes. É bem possível que haja um círculo vicioso onde o envelhecimento causa insolubilidade, e a beta-amilóide também causa insolubilidade, e eles apenas reforçam cada um outro."

A proteína amilóide é altamente tóxica para os vermes e a equipe queria encontrar uma maneira de reverter essa toxicidade. “Como centenas de proteínas mitocondriais se tornam insolúveis durante o envelhecimento e após a expressão do beta amilóide, pensamos que se pudéssemos melhorar a qualidade das proteínas mitocondriais com um composto, talvez pudéssemos reverter alguns dos efeitos negativos do beta amilóide”, disse Anderton.. Foi exatamente isso que descobriram usando a urolitina A, um metabólito natural produzido no intestino quando comemos framboesas, nozes e romãs que é conhecido por melhorar a função mitocondrial: atrasou significativamente os efeitos tóxicos da beta amilóide.

"O que ficou claro a partir dos nossos dados foi a importância das mitocôndrias", disse Anderton. Uma conclusão, dizem os autores, é que a saúde mitocondrial é crítica para a saúde geral. “As mitocôndrias têm uma forte ligação com o envelhecimento. Elas têm uma forte ligação com a beta amiloide”, disse ele. “Acho que nosso estudo é um dos poucos que mostra que a insolubilidade e a agregação dessas proteínas podem ser uma ligação entre os dois processos.”

"Como as mitocôndrias são tão importantes para tudo isso, uma maneira de quebrar o ciclo de declínio é substituir as mitocôndrias danificadas por novas mitocôndrias", disse Lithgow. "Como fazer isso? Você precisa fazer exercícios e seguir uma dieta saudável."