O melhoramento mitocondrial inverte a acumulação de proteínas no envelhecimento e na doença de Alzheimer

Há muito se sabe que uma característica marcante da doença de Alzheimer e da maioria das outras doenças neurodegenerativas é a formação de agregados proteicos insolúveis no cérebro. Mesmo durante o envelhecimento normal sem doença, as proteínas insolúveis se acumulam.

Até o momento, as abordagens para o tratamento da doença de Alzheimer não abordaram a contribuição da insolubilidade proteica como um fenômeno geral, mas se concentraram em uma ou duas proteínas insolúveis. Recentemente, pesquisadores do Instituto Buck concluíram um estudo sistemático em vermes que traça um panorama complexo das relações entre proteínas insolúveis em doenças neurodegenerativas e envelhecimento. Além disso, o trabalho demonstrou uma intervenção que pode reverter os efeitos tóxicos dos agregados, melhorando a saúde mitocondrial.

"Nossas descobertas sugerem que o direcionamento de proteínas insolúveis pode fornecer uma estratégia para prevenir e tratar uma variedade de doenças relacionadas à idade", disse Edward Anderton, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Gordon Lithgow e um dos primeiros autores do estudo publicado no periódico GeroScience.

"Nosso estudo mostra como manter mitocôndrias saudáveis pode combater a agregação proteica associada tanto ao envelhecimento quanto à doença de Alzheimer", disse Manish Chamoli, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Gordon Lithgow e Julie Andersen e um dos primeiros autores do estudo. "Ao melhorar a saúde mitocondrial, podemos potencialmente retardar ou reverter esses efeitos nocivos, oferecendo novas maneiras de tratar tanto o envelhecimento quanto as doenças relacionadas à idade."

Os resultados corroboram a hipótese gerontológica

A forte ligação entre proteínas insolúveis que contribuem para o envelhecimento normal e as doenças também oferece uma visão mais ampla de como o envelhecimento e as doenças relacionadas ocorrem.

"Argumentamos que este trabalho realmente corrobora a hipótese gerontológica de que existe um caminho comum tanto para a doença de Alzheimer quanto para o envelhecimento em si. O envelhecimento causa doenças, mas os fatores que levam à doença ocorrem muito cedo", disse Gordon Lithgow, PhD, Professor Buck, vice-presidente de assuntos acadêmicos e autor sênior do estudo.

O fato de a equipe ter encontrado um proteoma central insolúvel, enriquecido com inúmeras proteínas que não haviam sido consideradas antes, cria novos alvos para pesquisa, disse Lithgow. "De certa forma, isso levanta a questão de se deveríamos analisar a aparência do Alzheimer em pessoas muito jovens", disse ele.

Além do Amiloide e do Tau

A maior parte das pesquisas sobre Alzheimer até agora se concentrou no acúmulo de duas proteínas: beta-amiloide e tau. Mas esses agregados insolúveis, na verdade, contêm milhares de outras proteínas, disse Anderton, e seu papel no Alzheimer era desconhecido. Além disso, seu laboratório e outros observaram que proteínas insolúveis também se acumulam durante o processo normal de envelhecimento sem doença. Essas proteínas insolúveis de animais mais velhos, quando misturadas com beta-amiloide em um tubo de ensaio, aceleram a agregação de amiloide.

A equipe se perguntou qual seria a conexão entre o acúmulo de agregados do Alzheimer e o envelhecimento sem a doença. Concentrando-se na beta-amiloide, eles usaram uma cepa do verme microscópico Caenorhabditis elegans, há muito utilizada em pesquisas sobre envelhecimento, que havia sido geneticamente modificada para produzir proteína amiloide humana.

Anderton disse que a equipe suspeitava que a beta-amiloide pudesse causar algum grau de insolubilidade em outras proteínas. "Descobrimos que a beta-amiloide causa insolubilidade maciça, mesmo em animais muito jovens", disse Anderton. Eles descobriram que existe um subconjunto de proteínas que parece ser muito vulnerável à insolubilidade, seja devido à adição de beta-amiloide ou durante o processo normal de envelhecimento. Eles chamaram esse subconjunto vulnerável de "proteoma insolúvel do núcleo".

A equipe também demonstrou que o núcleo do proteoma insolúvel é repleto de proteínas que já foram associadas a uma variedade de doenças neurodegenerativas além do Alzheimer, incluindo Parkinson, Huntington e doenças de príons.

"Nosso estudo mostra que o amiloide pode atuar como um motor dessa agregação normal relacionada à idade", disse Anderton. "Agora temos evidências claras, creio que pela primeira vez, de que tanto o amiloide quanto o envelhecimento afetam as mesmas proteínas de maneiras semelhantes. É bem possível que se trate de um ciclo vicioso em que o envelhecimento causa insolubilidade, e a beta-amiloide também causa insolubilidade, e elas apenas se reforçam mutuamente."

A proteína amiloide é altamente tóxica para os vermes, e a equipe queria encontrar uma maneira de reverter essa toxicidade. "Como centenas de proteínas mitocondriais se tornam insolúveis tanto durante o envelhecimento quanto após a expressão da beta amiloide, pensamos que, se pudéssemos melhorar a qualidade das proteínas mitocondriais com um composto, talvez pudéssemos reverter alguns dos efeitos negativos da beta amiloide", disse Anderton. Foi exatamente isso que eles descobriram usando urolitina A, um metabólito natural produzido no intestino quando comemos framboesas, nozes e romãs, conhecido por melhorar a função mitocondrial: ela retardou significativamente os efeitos tóxicos da beta amiloide.

"O que ficou claro em nossos dados foi a importância das mitocôndrias", disse Anderton. Uma conclusão, disseram os autores, é que a saúde mitocondrial é crucial para a saúde geral. "As mitocôndrias têm uma forte ligação com o envelhecimento. Elas têm uma forte ligação com a beta-amiloide", disse ele. "Acredito que o nosso é um dos poucos estudos que mostra que a insolubilidade e a agregação dessas proteínas podem ser um elo entre os dois processos."

"Como as mitocôndrias são tão importantes para tudo isso, uma maneira de quebrar o ciclo de declínio é substituir as mitocôndrias danificadas por novas", disse Lithgow. "E como fazer isso? Praticando exercícios e mantendo uma alimentação saudável."