Foi criado o primeiro mini-cérebro humano com uma barreira hemato-encefálica funcional

Uma nova pesquisa realizada por uma equipe liderada por especialistas do Cincinnati Children's levou à criação do primeiro minicérebro humano do mundo com uma barreira hematoencefálica (BHE) totalmente funcional.

Este avanço significativo, publicado no periódico Cell Stem Cell, promete acelerar a compreensão e melhorar os tratamentos para uma ampla gama de doenças cerebrais, incluindo derrame, doença cerebrovascular, câncer no cérebro, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e outras condições neurodegenerativas.

"A falta de um modelo autêntico de BBB humana tem sido um grande obstáculo no estudo de doenças neurológicas", disse o principal autor do estudo, Dr. Ziyuan Guo.

Nosso avanço envolve a geração de organoides da barreira hematoencefálica humana a partir de células-tronco pluripotentes humanas, mimetizando o desenvolvimento neurovascular humano para criar uma representação precisa da barreira hematoencefálica no tecido cerebral em crescimento e funcional. Este é um avanço importante porque os modelos animais que usamos atualmente não refletem com precisão o desenvolvimento do cérebro humano e a funcionalidade da barreira hematoencefálica.

O que é a barreira hematoencefálica?

Ao contrário do resto do nosso corpo, os vasos sanguíneos do cérebro têm uma camada extra de células compactadas que limitam drasticamente o tamanho das moléculas que podem passar da corrente sanguínea para o sistema nervoso central (SNC).

Uma barreira que funciona corretamente mantém o cérebro saudável, impedindo a entrada de substâncias nocivas e permitindo que nutrientes vitais cheguem ao cérebro. No entanto, essa mesma barreira também impede a entrada de muitos medicamentos potencialmente benéficos no cérebro. Além disso, diversos distúrbios neurológicos são causados ou agravados quando a barreira hematoencefálica não se forma corretamente ou começa a se romper.

Diferenças significativas entre os cérebros humanos e animais fizeram com que muitos novos medicamentos promissores desenvolvidos usando modelos animais não correspondessem às expectativas quando testados em humanos.

"Agora, por meio da bioengenharia de células-tronco, desenvolvemos uma plataforma inovadora baseada em células-tronco humanas que nos permite estudar os mecanismos complexos que regem a função e a disfunção da BHE. Isso proporciona oportunidades sem precedentes para a descoberta de medicamentos e intervenções terapêuticas", afirma Guo.

Superando um problema antigo

Equipes de pesquisa em todo o mundo estão correndo para desenvolver organoides cerebrais — estruturas tridimensionais minúsculas e crescentes que imitam os estágios iniciais da formação do cérebro. Ao contrário das células cultivadas em uma placa de laboratório plana, as células organoides são conectadas umas às outras. Elas se auto-organizam em formas esféricas e "conversam" entre si, assim como as células humanas durante o desenvolvimento embrionário.

O Cincinnati Children's tem sido líder no desenvolvimento de outros tipos de organoides, incluindo os primeiros organoides intestinais, gástricos e esofágicos funcionais do mundo. Mas, até agora, nenhum centro de pesquisa havia conseguido criar um organoide cerebral que contivesse a camada de barreira especial encontrada nos vasos sanguíneos do cérebro humano.

Nós os chamamos de novos modelos de "BBB assembloids"

A equipe de pesquisa batizou seu novo modelo de "assembloides BBB". O nome reflete a conquista que tornou esse avanço possível. Esses assembloides combinam dois tipos diferentes de organoides: organoides cerebrais, que replicam o tecido cerebral humano, e organoides vasculares, que imitam estruturas vasculares.

O processo de combinação começou com organoides cerebrais medindo 3 a 4 milímetros de diâmetro e organoides de vasos sanguíneos medindo cerca de 1 milímetro de diâmetro. Ao longo de cerca de um mês, essas estruturas separadas se fundiram em uma única esfera medindo pouco mais de 4 milímetros de diâmetro (cerca de 1/8 de polegada, ou aproximadamente o tamanho de uma semente de gergelim).

Descrição da imagem: O processo de fusão de dois tipos de organoides para criar um organoide cerebral humano que inclui a barreira hematoencefálica. Crédito: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Esses organoides integrados recriam muitas das complexas interações neurovasculares observadas no cérebro humano, mas não são modelos completos do cérebro. Por exemplo, o tecido não contém células imunológicas e não possui conexões com o restante do sistema nervoso do corpo.

As equipes de pesquisa do Cincinnati Children's fizeram outros avanços na fusão e sobreposição de organoides de diferentes tipos de células para criar "organoides de próxima geração" mais complexos. Esses avanços ajudaram a subsidiar novos trabalhos sobre a criação de organoides cerebrais.

É importante ressaltar que os conjuntos BBB podem ser cultivados usando células-tronco humanas neurotípicas ou células-tronco de pessoas com certas doenças cerebrais, refletindo, assim, variantes genéticas e outras condições que podem levar ao comprometimento da função da barreira hematoencefálica.

Prova inicial de conceito

Para demonstrar a utilidade potencial dos novos assembloides, a equipe de pesquisa usou uma linha de células-tronco derivadas de pacientes para criar assembloides que reproduziam com precisão as principais características de uma condição cerebral rara chamada malformação cavernosa cerebral.

Este distúrbio genético, caracterizado por uma ruptura na integridade da barreira hematoencefálica, resulta em aglomerados de vasos sanguíneos anormais no cérebro que frequentemente se assemelham a framboesas. O distúrbio aumenta significativamente o risco de acidente vascular cerebral.

"Nosso modelo recapitulou com precisão o fenótipo da doença, fornecendo novos insights sobre a patologia molecular e celular das doenças cerebrovasculares", diz Guo.

Aplicações potenciais

Os coautores veem uma variedade de aplicações potenciais para conjuntos BBB:

• Triagem de medicamentos personalizada: conjuntos BBB derivados de pacientes podem servir como avatares para personalizar a terapia aos pacientes com base em seus perfis genéticos e moleculares exclusivos.
• Modelagem de doenças: Para uma série de distúrbios neurovasculares, incluindo condições raras e geneticamente complexas, faltam bons sistemas de modelos para pesquisa. O sucesso na criação de conjuntos de BBB poderia acelerar o desenvolvimento de modelos de tecido cerebral humano para uma gama mais ampla de condições.
• Descoberta de medicamentos de alto rendimento: aumentar a produção de assembloides pode permitir uma análise mais precisa e rápida para saber se potenciais medicamentos cerebrais conseguem atravessar a BHE com eficácia.
• Teste de toxinas ambientais: geralmente baseados em sistemas de modelos animais, os conjuntos BBB podem ajudar a avaliar os efeitos tóxicos de poluentes ambientais, produtos farmacêuticos e outros compostos químicos.
• Desenvolvimento de imunoterapia: Ao explorar o papel da BHE em doenças neuroinflamatórias e neurodegenerativas, novos conjuntos podem dar suporte à administração de imunoterapias ao cérebro.
• Pesquisa em bioengenharia e biomateriais: engenheiros biomédicos e cientistas de materiais podem aproveitar a disponibilidade de um modelo BBB de laboratório para testar novos biomateriais, veículos de administração de medicamentos e estratégias de engenharia de tecidos.

"No geral, as assembleias BBB representam uma tecnologia revolucionária com amplas implicações para a neurociência, descoberta de medicamentos e medicina personalizada", diz Guo.