Estudo revela as vias biológicas ligadas que causam a inflamação da pele na psoríase

Um novo estudo identificou uma via biológica — um conjunto de reações interligadas no corpo — que leva à inflamação observada na psoríase. Os autores do estudo afirmam que as descobertas podem levar a melhores tratamentos para todas as doenças inflamatórias da pele, incluindo dermatite atópica e alérgica, bem como para um tipo de furúnculo chamado hidradenite supurativa.

A inflamação é a resposta natural do corpo à irritação e à infecção, mas se não for controlada pode levar ao aparecimento de lesões avermelhadas, escamosas e com coceira, características dessas doenças de pele.

Pesquisadores líderes da NYU Langone Health descobriram que a via da interleucina-17 (IL-17), cuja atividade é bloqueada pelos anti-inflamatórios existentes, ativa uma proteína chamada fator induzível por hipóxia 1-alfa (HIF-1-alfa) na psoríase. Os pesquisadores afirmam que a IL-17 é conhecida há muito tempo por sua atividade na inflamação, mas o papel do HIF-1-alfa não estava claro até agora.

A equipe também descobriu que o HIF-1alfa permite que as células inflamatórias da pele quebrem o açúcar de forma mais ativa para obter energia, mantendo-o metabolizado e produzindo um subproduto chamado lactato. Quando as células T inflamatórias consomem lactato, isso desencadeia a produção de IL-17, aumentando a inflamação.

Os resultados mostraram que, em amostras de pele de pessoas com psoríase, as medidas de atividade genética em torno da IL-17 e do HIF-1alfa foram semelhantes, sugerindo que os dois fatores estavam relacionados. Experimentos em camundongos que foram induzidos a desenvolver psoríase mostraram que o tratamento subsequente com um medicamento experimental que bloqueia a ação do HIF-1alfa, chamado BAY-87-2243, resolveu as lesões inflamatórias da pele.

Além disso, amostras de pele de 10 pacientes tratados com sucesso com o medicamento anti-inflamatório etanercepte mostraram atividade diminuída tanto da IL-17 quanto do HIF-1alfa, indicando que o bloqueio da IL-17 também bloqueia o HIF-1alfa.

"Nossas descobertas indicam que a ativação do HIF-1alfa é um fator-chave na disfunção metabólica observada na psoríase, e que sua ação é desencadeada pela IL-17, outra molécula-chave de sinalização inflamatória", disse a principal autora do estudo, Shruti Naik, PhD, professora associada do Departamento de Patologia e Medicina da Escola de Medicina Grossman da NYU e do Departamento de Dermatologia Ronald O. Perelman.

Experimentos adicionais foram realizados em amostras de pele de cinco pacientes com psoríase, cuja pele saudável e inflamada foi tratada separadamente com BAY-87-2243 ou uma combinação de medicamentos tópicos existente (calcipotrieno e dipropionato de betametasona).

Os pesquisadores então compararam as diferenças na atividade dos genes inflamatórios como medida de impacto e descobriram que o inibidor de HIF-1alfa teve um impacto maior do que os tratamentos tópicos existentes. Especificamente, amostras de pele que responderam à terapia com HIF-1alfa apresentaram 2.698 genes com expressão diferencial, enquanto amostras tratadas com a terapia padrão apresentaram 147 genes com expressão diferencial.

A análise genética de amostras de pele de outros 24 pacientes com psoríase tratados com o medicamento bloqueador da IL-17A, secucinumabe, mostrou apenas uma diminuição, e não um aumento, na atividade dos genes relacionados ao HIF-1alfa, em comparação com a atividade dos genes HIF-1alfa em nove pacientes saudáveis sem psoríase. Os pesquisadores acreditam que isso indica que o bloqueio da ação do HIF-1alfa depende do bloqueio da IL-17.

Experimentos adicionais em camundongos mostraram que o bloqueio da captação de açúcar (glicose) na pele retardou o desenvolvimento da doença psoriática, limitando o metabolismo da glicose, ou glicólise. O número de células T inflamatórias e os níveis de IL-17 foram reduzidos. Os níveis de lactato, um importante subproduto da glicólise, também foram reduzidos em culturas de células da pele psoriática após a exposição ao fármaco inibidor da glicólise, 2-DG.

O tratamento direto com um creme para a pele contendo lactato desidrogenase, que decompõe o lactato, em camundongos com psoríase, também retardou a progressão da doença na pele, com redução das células T gama delta inflamatórias e diminuição da atividade da IL-17. Foi demonstrado que as células T gama delta captam lactato e o utilizam para produzir IL-17.

"Nossas descobertas sugerem que o bloqueio da ação do HIF-1alfa ou de seu suporte metabólico glicolítico pode ser uma terapia eficaz para controlar a inflamação", acrescentou Naik, que também é diretor associado do Centro Judith e Stuart Colton de Autoimunidade da NYU Langone.

"Evidências de diminuição da ação do HIF-1alfa, ou supressão, também podem servir como um biomarcador, ou assinatura molecular, de que outras terapias anti-inflamatórias estão funcionando", disse o Dr. Jose W. Sher, coautor do estudo e professor assistente de medicina na Escola de Medicina Grossman da NYU.

Sher, que também é diretor do Centro de Artrite Psoriática e do Centro Judith e Stuart Colton de Autoimunidade da NYU Langone, afirma que a equipe planeja desenvolver medicamentos experimentais que possam bloquear a ação do HIF-1alfa e do lactato na pele "para encerrar o ciclo vicioso da inflamação induzida pela IL-17 em doenças de pele. Nosso estudo expande significativamente as possibilidades de opções terapêuticas."

Naik enfatiza que, embora muitas terapias disponíveis para psoríase, incluindo esteroides e medicamentos imunossupressores, reduzam a inflamação e os sintomas, elas não curam a doença. Ela afirmou que mais experimentos são necessários para esclarecer qual medicamento experimental funciona melhor na inibição do HIF-1alfa antes do início dos ensaios clínicos. Naik e os coautores do estudo, Ipsita Subudhi e Piotr Konieczny, depositaram um pedido de patente (número do pedido nos EUA 63/540.794) para uma terapia para doenças inflamatórias de pele com base em seu trabalho sobre a inibição do HIF-1alfa.

Estima-se que mais de 8 milhões de americanos e 125 milhões de pessoas em todo o mundo sofram de psoríase. A condição afeta igualmente homens e mulheres.

Os resultados foram publicados na revista Immunity.