Estudo identifica vias biológicas ligadas que causam inflamação da pele na psoríase

Uma nova pesquisa identificou uma via biológica – um conjunto de reações relacionadas no corpo – que leva à inflamação observada na doença de pele psoríase. Os autores do estudo afirmam que essas descobertas podem levar a melhores tratamentos para todas as doenças inflamatórias da pele, incluindo atópica e dermatite alérgica., bem como um tipo de furúnculo chamado hidradenite pustulosa.

A inflamação é a resposta natural do corpo à irritação e infecção, mas quando não controlada, pode causar lesões avermelhadas, escamosas e com coceira, características dessas doenças de pele.

Os principais pesquisadores da NYU Langone Health descobriram que a via da interleucina-17 (IL-17), cuja atividade é bloqueada pelos medicamentos anti-inflamatórios existentes, ativa uma proteína chamada fator 1-alfa induzível por hipóxia (HIF-1- alfa) na psoríase. Os pesquisadores dizem que há muito se sabe que a IL-17 é ativa na inflamação, mas o papel do HIF-1alfa não estava claro até agora.

A equipe também descobriu que o HIF-1 alfa permite que as células inflamadas da pele quebrem mais ativamente o açúcar para obter energia, apoiando seu metabolismo e levando à produção de um subproduto chamado lactato. Quando as células T inflamatórias consomem lactato, desencadeia a produção de IL-17, aumentando a inflamação.

Os resultados mostraram que em amostras de tecido cutâneo de pessoas com psoríase, as medidas de actividade genética em torno da IL-17 e do HIF-1-alfa foram semelhantes, sugerindo que estes factores estão relacionados. Experimentos em camundongos nos quais a psoríase foi induzida mostraram que o tratamento subsequente com um medicamento experimental que bloqueia a ação do HIF-1-alfa, chamado BAY-87-2243, resolveu as lesões inflamatórias da pele.

Além disso, amostras de pele de 10 pacientes tratados com sucesso com o medicamento anti-inflamatório etanercept mostraram diminuição da atividade da IL-17 e do HIF-1alfa, indicando que o bloqueio da IL-17 também bloqueia o HIF-1alfa. Alfa.

“Nossos resultados indicam que a ativação do HIF-1alfa é um fator-chave da disfunção metabólica observada na psoríase e que sua ação é desencadeada pela IL-17, outra molécula-chave de sinalização inflamatória”, disse o principal autor do estudo, Shruti Naik, Ph.D., Professor Associado, Escola de Medicina Grossman da NYU, Departamentos de Patologia e Medicina, e Departamento de Dermatologia Ronald O. Perelman.

Experiências adicionais foram realizadas em amostras de pele de cinco pacientes com psoríase cuja pele saudável e inflamada foram tratadas separadamente com BAY-87-2243 ou uma combinação existente de medicamentos tópicos (calcipotrieno e dipropionato de betametasona).

Os pesquisadores então compararam diferenças na atividade do gene inflamatório como uma medida de impacto e descobriram que o inibidor de HIF-1-alfa teve um impacto maior do que os medicamentos tópicos existentes. Especificamente, amostras de pele que responderam à terapia com HIF-1alfa tiveram 2.698 genes expressos diferencialmente, enquanto amostras tratadas com terapia padrão tiveram 147 genes expressos diferencialmente.

A análise genética de amostras de pele de outros 24 pacientes com psoríase tratados com o medicamento bloqueador de IL-17A secukinumab mostrou apenas uma diminuição, não um aumento, na atividade dos genes relacionados a HIF-1 alfa em comparação com a atividade dos genes HIF-1-alfa em nove pacientes saudáveis sem psoríase. Os pesquisadores acreditam que isso indica que o bloqueio da ação de HIF-1-alfa depende do bloqueio de IL-17.

Experimentos adicionais em camundongos mostraram que o bloqueio da absorção de açúcar (glicose) na pele retardou o crescimento da doença psoriática ao limitar o metabolismo da glicose, ou glicólise. O número de células T inflamatórias e os níveis de IL-17 diminuíram. Também foi descoberto que os níveis de lactato, um subproduto importante da glicólise, em culturas de células da pele psoriática diminuíram após a exposição ao medicamento inibidor da glicólise 2-DG.

O direcionamento direto da produção de lactato em camundongos psoriáticos usando um creme para a pele contendo lactato desidrogenase, que degrada o lactato, também retardou a progressão da doença na pele, com uma diminuição no número de células T gama delta inflamatórias e uma diminuição na atividade da IL-17. Foi demonstrado que as células T gama delta absorvem lactato e o usam para produzir IL-17.

"Nossas descobertas sugerem que bloquear a ação do HIF-1alfa ou seu suporte metabólico glicolítico pode ser uma terapia eficaz para conter a inflamação", acrescentou Naik, que também é diretor associado do Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity na NYU Langone.

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"A evidência da regulação negativa do HIF-1alfa, ou sua supressão, também pode servir como um biomarcador, ou sinal molecular, de que outras terapias anti-inflamatórias estão funcionando", disse o Dr. Jose W. Sher, coautor do estudo e professor assistente de medicina na escola de medicina. Grossman na NYU.

Scher, que também é diretor do Psoriatic Arthritis Center e do Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity na NYU Langone, diz que a equipe planeja desenvolver medicamentos experimentais que podem bloquear os efeitos do HIF-1 alfa e do lactato na pele "para acabar com o ciclo vicioso da inflamação induzida por IL-17 em doenças de pele. Nosso estudo expande significativamente as possibilidades de opções terapêuticas."

A Nike enfatiza que, embora muitos tratamentos disponíveis para psoríase, incluindo esteroides e medicamentos imunossupressores, reduzam a inflamação e os sintomas, eles não curam a doença. Ela disse que mais experimentos são necessários para esclarecer qual medicamento experimental funciona melhor na inibição do HIF-1alfa antes que os ensaios clínicos possam começar. Naik e os principais coautores do estudo, Ipsita Subudhi e Piotr Konieczny, solicitaram uma patente (número do pedido nos EUA 63/540.794) para uma terapia para doenças inflamatórias da pele com base em seu trabalho na inibição do HIF-1alfa.

Estima-se que mais de 8 milhões de americanos e 125 milhões de pessoas em todo o mundo sofram de doença psoriática. Essa condição afeta homens e mulheres igualmente.

Os resultados foram publicados na revista Immunity.