Estudo destaca necessidade de terapias específicas de tipo celular para HIV

Investigadores da Universidade de Illinois demonstraram a importância de visar tipos de células específicos no tratamento do VIH. O estudo deles, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences, é um dos primeiros a examinar os efeitos diferenciais ou específicos do tipo celular da modulação da latência do HIV nas células mieloides.. Células, um tipo de célula imunológica produzida na medula óssea.

Um dos principais obstáculos para eliminar a infecção pelo HIV é gerenciar a latência, ou o período durante o qual uma célula infectada permanece inativa e não pode produzir vírus. As células latentes do HIV se acumulam no corpo em locais conhecidos como reservatórios. Os reservatórios latentes são problemáticos porque podem começar a produzir vírus a qualquer momento.

A erradicação completa da doença exigirá a remoção de todas as células latentes do corpo ou resistência permanente aos estímulos de ativação. No entanto, a reativação pode ser causada por vários fatores, incluindo sinais que direcionam a diferenciação das células mieloides.

A regulação da latência do VIH em macrófagos derivados de monócitos (MDM) pode representar um risco de propagação viral. A diferenciação de monócitos em macrófagos pode causar a reativação do HIV, promovendo potencialmente a disseminação viral nos tecidos (canto superior esquerdo). O candidato clínico, Auranofin, reduz o DNA viral no sangue e promove a latência do HIV nas células T e monócitos, mas causa a reativação do HIV no MDM (canto inferior esquerdo). No MDM, levantamos a hipótese de que a inibição do TrxR pela Auranofina leva ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS), o que causa a ativação do NF-κB e a ativação do promotor LTR do HIV (direita). A inibição do TrxR reduz potencialmente a redução do substrato, permitindo que a proteína Tat permaneça predominantemente oxidada, onde pode se ligar ao TAR e iniciar a transcrição do HIV. Fonte: Anais da Academia Nacional de Ciências (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Durante muitos anos, a investigação sobre a cura do VIH centrou-se em duas abordagens conhecidas como "choque e morte" e "bloqueio e bloqueio". O primeiro funciona em conjunto com a terapia antirretroviral para ativar células infectadas de forma latente e matá-las por apoptose, ou morte celular programada, enquanto o último faz com que as células infectadas entrem em um estado latente profundo, do qual não podem ser reativadas por conta própria.

A pesquisa em torno dessas técnicas tem se concentrado tradicionalmente em um tipo de glóbulo branco chamado células T, que são o principal alvo da infecção pelo HIV. Contudo, os reservatórios latentes não consistem apenas em células T; na verdade, contêm dezenas de tipos de células diferentes, cada uma com os seus próprios padrões únicos de expressão genética do VIH.

"Há uma enorme diversidade de células, mesmo dentro de uma única linhagem", disse Collin Kieffer, professor assistente de microbiologia e autor do artigo. “A variabilidade na resposta nesses reservatórios aumenta com cada novo tipo de célula.”

Alexandra Blanco, uma estudante de pós-graduação no laboratório de Kieffer, queria estudar tipos de células que tinham sido ignoradas na investigação tradicional sobre o VIH. Concentrando-se nas células mieloides, ela gerou uma biblioteca de clones contendo 70 populações de monócitos infectados de forma latente. Blanco analisou então as populações clonais e suas respostas à ativação. As respostas variaram significativamente, destacando a grande diversidade dentro de um único tipo de célula.

Esta observação levanta uma nova questão: Será que diferentes tipos de células apresentam realmente respostas diferentes aos tratamentos de latência do VIH? Na verdade, os resultados do seu estudo mostraram que algumas terapêuticas anti-HIV de latência podem promover a latência nas células T e monócitos, enquanto nos macrófagos podem reverter a latência.

"Nem todas as células do corpo são iguais", disse Kieffer. “Portanto, faz sentido que nem todas as células infectadas respondam ao vírus da mesma maneira.”

O artigo destaca a necessidade de futuros tratamentos para o HIV considerarem todos os tipos de células e como cada célula pode responder a possíveis terapias.

Suas descobertas são baseadas na pesquisa de Roy Dar, um ex-professor de bioengenharia de Illinois cujo laboratório estudou a heterogeneidade na expressão genética do HIV.

"Ele começou e nós assumimos o controle e o trouxemos para onde está agora", disse Kieffer. "Portanto, a colaboração realmente deu início a esses resultados. Tornou-se uma nova direção para o nosso laboratório e estamos muito entusiasmados com isso."

Uma descoberta adicional e inesperada da análise de Blanco revelou alterações no tamanho e na forma das células em resposta à infecção, sugerindo que o VIH pode alterar a morfologia celular. O próximo objetivo de Blanco é determinar os mecanismos biológicos subjacentes a essas mudanças fenotípicas.

Kieffer e os membros do seu laboratório também estão ansiosos por replicar os seus resultados, que foram em grande parte obtidos numa linhagem celular, em células primárias. Replicar os resultados em um modelo mais humano melhoraria a relevância clínica do estudo, explicou Kieffer.

"Gostaríamos de fazer exames maiores em células T, monócitos e macrófagos para identificar possíveis medicamentos que possam funcionar em todos esses tipos de células", disse Blanco. “Poderíamos encontrar ainda mais moléculas que não se comportam de maneira específica para um tipo de célula.”