Intoxicação hereditária por cobre: sintomas, diagnóstico, tratamento

A toxicidade hereditária por cobre (doença de Wilson) resulta no acúmulo de cobre no fígado e em outros órgãos. Sintomas hepáticos ou neurológicos se desenvolvem. O diagnóstico é baseado em níveis séricos baixos de ceruloplasmina, alta excreção urinária de cobre e, às vezes, biópsia hepática. O tratamento é a quelação, geralmente com penicilamina.

A degeneração hepatolenticular (doença de Wilson) é um distúrbio progressivo do metabolismo do cobre que afeta 1 em cada 30.000 pessoas. Pessoas afetadas pela doença são homozigotas para um gene mutante recessivo localizado no cromossomo 13. Portadores heterozigotos, que representam aproximadamente 1,1% da população, não desenvolvem a doença.

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Fisiopatologia da intoxicação hereditária por cobre

Desde o nascimento, o cobre se acumula no fígado. Os níveis séricos de ceruloplasmina diminuem. Desenvolvem-se fibrose hepática e, eventualmente, cirrose. O cobre se difunde do fígado para o sangue e, em seguida, para outros tecidos. Isso leva principalmente a lesões destrutivas no cérebro, mas também a danos nos rins, órgãos reprodutivos e anemia hemolítica. Uma certa quantidade de cobre é depositada na membrana de Descemet da córnea.

Sintomas de intoxicação hereditária por cobre

Os sintomas geralmente se desenvolvem entre 6 e 30 anos de idade. Em cerca de metade dos pacientes, especialmente adolescentes, o primeiro sintoma é hepatite, aguda, crônica ativa ou fulminante. Mas a hepatite pode se desenvolver a qualquer momento. Em cerca de 40% dos pacientes, especialmente adultos jovens, os primeiros sintomas refletem o envolvimento do SNC. Distúrbios de movimento são típicos, incluindo qualquer combinação de tremor, distonia, disartria, disfagia, coreia, salivação e incoordenação. Distúrbios sensoriais não são observados. Às vezes, os primeiros sintomas são anormalidades comportamentais ou cognitivas. Em 5-10% dos pacientes, o primeiro sintoma é incidentalmente observado anéis ou crescentes de Kayser-Fleischer dourados ou dourado-esverdeados (devido a depósitos de cobre na córnea), amenorreia, abortos espontâneos recorrentes ou hematúria.

Diagnóstico de intoxicação hereditária por cobre

A doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) deve ser suspeita em uma pessoa com menos de 40 anos de idade em qualquer uma das seguintes situações: patologia hepática, neurológica ou psiquiátrica inexplicável; elevação persistente inexplicável da transaminase hepática; um irmão, pai ou primo com doença de Wilson; hepatite fulminante e anemia hemolítica de Coombs-negativa (ver p. 1336).

Se houver suspeita de doença de Wilson, são necessários exames com lâmpada de fenda para anéis de Kayser-Fleischer, medição dos níveis séricos de cobre e ceruloplasmina e excreção urinária de cobre de 24 horas.

A ceruloplasmina sérica (normalmente 20-35 mg/dL) costuma estar baixa na degeneração hepatolenticular, mas pode estar normal. Também pode estar falsamente baixa, especialmente em portadores heterozigotos. Se a ceruloplasmina sérica estiver baixa e a excreção urinária de cobre for alta, o diagnóstico é claro. Se os níveis forem ambíguos, o diagnóstico pode ser confirmado pela medição da excreção urinária de cobre após a administração de penicilamina (teste de provocação com penicilamina). Se este teste não for realizado, uma biópsia hepática deve ser realizada para medir a concentração de cobre no fígado.

Níveis baixos de ceruloplasmina geralmente significam que o cobre sérico total também está baixo. No entanto, os níveis de cobre livre (não ligado) geralmente estão elevados. O cobre livre pode ser calculado subtraindo-se a quantidade de cobre na ceruloplasmina do nível de cobre sérico total, ou pode ser medido diretamente.

Anéis de Kayser-Fleischer são ocasionalmente observados em outras doenças hepáticas (p. ex., atresia biliar, cirrose biliar primária). No entanto, anéis de Kayser-Fleischer, em combinação com anormalidades neurológicas motoras ou diminuição da ceruloplasmina, são patognomônicos de degeneração hepatolenticular (doença de Wilson).

Na doença de Wilson (degeneração hepatolenticular), a excreção urinária de cobre (normalmente < 30 μg/dia) geralmente excede 100 μg/dia. A penicilamina oral, 500 mg, 2 ou 4 vezes ao dia, aumenta a excreção para 1200 μg/dia ou mais em pacientes com degeneração hepatolenticular e não excede 500 μg/dia em pacientes sem doença de Wilson. Em casos limítrofes, o diagnóstico é baseado na diminuição da incorporação de cobre radioativo na ceruloplasmina.

As concentrações de cobre no fígado (normalmente < 50 μg/g de peso corporal seco) costumam ser superiores a 250 μg/g de peso corporal seco em pacientes com doença de Wilson. No entanto, resultados falso-negativos podem ocorrer devido a erro de amostragem (as concentrações de cobre no fígado variam muito) ou hepatite fulminante (que causa necrose, resultando na liberação de grandes quantidades de cobre).

Os níveis séricos de ácido úrico podem estar baixos porque a excreção urinária está aumentada.

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Tratamento da intoxicação hereditária por cobre

O tratamento contínuo e vitalício é essencial, independentemente da presença ou não de sintomas. O cobre acumulado deve ser removido com agentes quelantes. O acúmulo de cobre deve ser prevenido por meio de uma dieta pobre em alimentos que contenham cobre [por exemplo, evitar fígado bovino, castanha de caju, feijão-caupi, sucos de vegetais, mariscos, cogumelos e cacau] ou por tratamento com baixas doses de agentes quelantes ou zinco oral.

O agente quelante de escolha é a penicilamina. Para pacientes com mais de 5 anos de idade, ela é prescrita na dose de 500 mg por via oral, 2 ou 4 vezes ao dia, em estômago vazio (> 1 hora antes das refeições e ao deitar).

Para crianças menores, o medicamento é prescrito na dose de 50 mg/kg por via oral, 4 vezes ao dia. Às vezes, a piora dos sintomas neurológicos está associada à administração de penicilamina. A piridoxina também é administrada em conjunto com a penicilamina na dose de 25 mg por via oral, uma vez ao dia.

O cloridrato de trientina é um medicamento menos potente que a penicilamina. É administrado imediatamente na dose de 500 mg por via oral, duas vezes ao dia, caso o uso da penicilamina seja interrompido devido a um efeito adverso.

Acetato de zinco oral 50 mg duas vezes ao dia pode prevenir o reacúmulo de cobre em pacientes que não toleram penicilamina ou trientina ou que apresentam sintomas neurológicos que não são aliviados por outros medicamentos.

Aviso

Penicilamina ou trientina não devem ser tomadas com zinco porque qualquer um dos medicamentos pode se ligar ao zinco, formando um composto que não tem efeito terapêutico.

O tetratiomolibdato de amônio também está sendo avaliado para o tratamento da doença de Wilson. Ele reduz a absorção de cobre ao se ligar a ele no plasma e é relativamente atóxico. É particularmente útil na presença de sintomas neurológicos porque, ao contrário da penicilamina, não agrava os sintomas neurológicos durante o tratamento.

O transplante de fígado pode salvar vidas para pacientes com doença de Wilson, que causa danos fulminantes ao fígado ou insuficiência hepática grave que não responde a medicamentos.

Prognóstico e triagem da intoxicação hereditária por cobre

O prognóstico geralmente é bom, a menos que a doença tenha progredido muito antes do início do tratamento. A doença de Wilson não tratada é fatal, geralmente causando morte antes dos 30 anos.

Como o tratamento precoce é mais eficaz, o rastreio é realizado em qualquer pessoa que tenha um irmão, primo ou pai/mãe com a doença de Wilson. O rastreio inclui exame com lâmpada de fenda, testes de função hepática, medição dos níveis séricos de cobre e ceruloplasmina e excreção urinária de cobre de 24 horas. Se algum resultado for anormal, é realizada uma biópsia hepática para avaliar as concentrações de cobre no fígado. Os bebés não devem ser testados antes de completarem 1 ano de idade, pois os níveis de ceruloplasmina são baixos durante os primeiros meses de vida. Crianças com menos de 6 anos e resultados normais devem ser testadas novamente entre 5 e 10 anos. O teste genético não é viável.