Intoxicação hereditária com cobre: sintomas, diagnóstico, tratamento

A intoxicação hereditária de cobre (doença de Wilson) leva a acumulação de cobre no fígado e outros órgãos. Sintomas hepáticos ou neurológicos se desenvolvem. O diagnóstico é baseado em um baixo nível sérico de ceruloplasmina, um alto nível de excreção de cobre na urina e, por vezes, resultados de biópsia hepática. O tratamento consiste em quelação, geralmente com penicilamina.

A degeneração hepatolenticular (doença de Wilson) é um transtorno progressivo do metabolismo do cobre que se desenvolve em 1 pessoa em 30 000. As pessoas afetadas por esta doença são homozigéticas para um gene mutante recessivo localizado no 13º cromossomo. Em portadores heterocigotos, que representam aproximadamente 1,1% da população, a doença não aparece.

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Fisiopatologia da intoxicação hereditária com cobre

Desde o nascimento, o cobre se acumula no fígado. Os níveis séricos de ceruloplasmina são reduzidos. Desenvolve fibrose hepática e, em última análise, cirrose. O cobre difunde-se do fígado para a corrente sanguínea e depois em outros tecidos. Isso leva, principalmente, a lesões destrutivas do cérebro, mas também afeta os rins, órgãos reprodutivos e anemia hemolítica. Uma certa quantidade de cobre se instala na membrana de Descemet da córnea.

Sintomas de intoxicação hereditária com cobre

Os sintomas geralmente se desenvolvem entre as idades de 6 e 30 anos. Quase metade dos pacientes, especialmente os adolescentes, o primeiro sintoma - hepatite, agudo, crônico ativo ou relâmpago. Mas a hepatite pode se desenvolver a qualquer momento. Em aproximadamente 40% dos pacientes, especialmente em uma idade jovem, os primeiros sintomas refletem o envolvimento no processo CNS. Distúrbios motorizados típicos, incluindo qualquer combinação de tremores, distonia, disartria, disfagia, trochees, babagem e comprometimento da coordenação. Não são observados distúrbios sensoriais. Às vezes, os primeiros sintomas são anormalidades comportamentais ou cognitivas. Em 5-10% dos pacientes, o primeiro sintoma é os anéis ou cruzamentos Kaiser-Fleischer dourados ou de ouro esverdeado observados acidentalmente (devido à deposição de cobre na córnea), amenorréia, abortos espontâneos repetidos, hematúria.

Diagnóstico de intoxicação hereditária com cobre

A doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) deve ser suspeitada em uma pessoa com menos de 40 anos de idade em qualquer dos seguintes casos: nenhuma outra patologia inexplicável do fígado, neurológica ou psiquiátrica; nada mais inexplicado aumento constante na trans-aminasa hepática; Sibs, pai ou primo com doença de Wilson; hepatite fulminante e anemia hemolítica negativa de Coombs (ver página 1336).

Se a doença de Wilson é suspeita, é necessário usar uma lâmpada de fenda para identificar os anéis de Kaiser-Fleischer, medir os níveis de cobre e ceruloplasmina no soro sanguíneo e excretar cobre na urina diária.

A ceruloplasmina no soro (norma 20-35 mg / dL) geralmente é reduzida com degeneração hepatolenticular, mas pode ser normal. Também pode ser falso-baixo, especialmente em portadores heterozigotos. Se a ceruloplasmina sérica é baixa, e a excreção de cobre na urina é alta, então o diagnóstico é claro. Se os níveis são duvidosos, o diagnóstico pode ser confirmado medindo a excreção de cobre na urina após a penicilamina (teste de provocação de penicilamina). Se esta amostra não for realizada, então você precisa fazer uma biópsia de fígado para medir a concentração de cobre no fígado.

Um baixo nível de ceruloplasmina geralmente significa que a quantidade total de cobre no soro sanguíneo é reduzida. No entanto, o nível de cobre livre (não ligado) é geralmente elevado. A quantidade de cobre livre pode ser calculada subtraindo a quantidade de cobre na ceruloplasmina do nível total de cobre no soro, ou pode ser medida diretamente.

Os anéis Kaiser-Fleischer ocasionalmente são encontrados em outras doenças do fígado (por exemplo, atresia biliar, cirrose biliar primária). No entanto, os anéis de Kaiser-Fleischer combinados com anormalidades neurológicas motoras ou diminuição da ceruloplasmina são patognomônicos para a degeneração hepatolenticular (doença de Wilson).

Na doença de Wilson (degeneração hepatolenticular), a excreção de cobre na urina (normalmente <30 μg / dia) geralmente excede 100 μg / dia. A administração de penicilamina a uma dose de 500 mg 2 ou 4 vezes ao dia aumenta a excreção para 1200 μg / dia ou mais em pacientes com degeneração hepatolenticular e não permite exceder 500 μg / dia em pacientes sem doença de Wilson. Em casos limítrofes, o diagnóstico é feito com base na inclusão reduzida de cobre radioativo na ceruloplasmina.

A concentração de cobre no fígado (normalmente <50 μg / g de peso corporal seco) geralmente excede 250 μg / g de peso corporal seco em pacientes com doença de Wilson. No entanto, pode haver resultados falso-negativos devido a um erro de amostragem (as concentrações de cobre no fígado variam muito) ou hepatite induzida por raio (causa necrose, o que resulta na liberação de grandes quantidades de cobre).

O nível de ácido úrico no soro sanguíneo pode ser baixo, porque a sua excreção urinária é aumentada.

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Tratamento da intoxicação hereditária com cobre

É necessário um tratamento contínuo e ao longo da vida, independentemente de os sintomas estarem presentes. O cobre acumulado deve ser removido com a ajuda de agentes quelantes. A acumulação de cobre deve ser evitada dieta baixa em produtos que contenham cobre [por exemplo, evitar fígado bovino, caju, feijão-frade (feijão-frade), sumos de vegetais, moluscos, cogumelos, cacau] ou o tratamento com doses baixas de agentes quelantes de zinco ou por via oral.

A droga formadora de quelatos de escolha é a penicilamina. Pacientes com idade superior a 5 anos são nomeados em uma dose de 500 mg por via oral 2 ou 4 vezes por dia com o estômago vazio (> 1 hora antes das refeições e à hora de dormir).

Para crianças mais novas, o medicamento é prescrito numa dose de 50 mg / kg por via oral 4 vezes ao dia. Às vezes, com o uso da penicilamina, o agravamento dos sintomas neurológicos está associado. Juntamente com penitsillaminom é administrado e piridoxina em uma dose de 25 mg por via oral, uma vez por dia.

O cloridrato de trientina é menos potente do que a penicilamina. É administrado imediatamente a uma dose de 500 mg por via oral 2 vezes ao dia se a penicilamina for cancelada devido a um efeito adverso.

A administração oral de acetato de zinco em uma dose de 50 mg 2 vezes ao dia pode prevenir a re-acumulação de cobre nos pacientes que não podem tolerar penicilamina ou trientina, ou naqueles que apresentam sintomas neurológicos que não são removidos por outras drogas.

Atenção

A penicilamina ou o trieno não devem ser tomados com zinco, pois qualquer um desses medicamentos pode ligar o zinco para formar um composto que não tenha um efeito terapêutico.

O Tetramothiomolibdato de Amônio está atualmente sendo avaliado, bem como um medicamento para o tratamento da doença de Wilson. Reduz a absorção de cobre ao se ligar ao plasma sanguíneo e é relativamente não tóxico. É especialmente útil na presença de sintomas neurológicos, porque, ao contrário da penicilamina, não exacerba os sintomas neurológicos durante o tratamento.

O transplante de fígado pode ser um resgate para pacientes com doença de Wilson com dano hepático fulminante ou insuficiência hepática grave que não é sensível a drogas.

Prognóstico e triagem de intoxicação hereditária com cobre

O prognóstico geralmente é favorável se a doença não tiver progredido muito antes do início do tratamento. Uma doença de Wilson não tratada é fatal e leva à morte geralmente na idade de até 30 anos.

Como o tratamento precoce é mais eficaz, o rastreio é realizado para qualquer um que tenha um irmão, um primo ou um pai com a doença de Wilson. O rastreio inclui pesquisa de lâmpadas de fenda, testes de função hepática, medição de níveis de cobre e ceruloplasmina no soro e excreção de cobre com urina de 24 horas. Se algum resultado for patológico, uma biópsia hepática é feita para avaliar a concentração de cobre no fígado. Os bebês não devem ser testados até a idade de 1 ano, porque os níveis de ceruloplasmina são baixos durante os primeiros meses de vida. Crianças menores de 6 anos com resultados normais de teste devem ser reanalisadas após 5 a 10 anos. Os testes genéticos não são viáveis.