Testes genéticos durante a gravidez: para quem são indicados e quais os benefícios?

O objetivo dos testes genéticos é fornecer aos futuros pais uma avaliação clara da probabilidade de anomalias congênitas e, se necessário, obter um diagnóstico preciso do feto. Os métodos de rastreio indicam o risco, enquanto os métodos de diagnóstico confirmam ou descartam a doença. É crucial discutir as limitações de cada teste antecipadamente e compreender que nenhum rastreio é o mesmo que um diagnóstico. O ACOG enfatiza que o teste deve ser informado e voluntário. [1]

Uma abordagem moderna recomenda discutir as opções de rastreio e diagnóstico com todas as mulheres grávidas, independentemente da idade e do risco subjacente. Isto iguala o acesso à tecnologia e permite o desenvolvimento de um plano de testes individualizado. As pacientes têm o direito de recusar qualquer teste após consulta. [2]

Em termos práticos, recomenda-se selecionar uma abordagem de triagem única e consistente em vez de combinar vários esquemas independentes para evitar o aumento da taxa de falsos positivos e a criação de conclusões conflitantes. Isso é especialmente importante ao combinar algoritmos bioquímicos e análise de DNA fetal livre do sangue materno. [3]

É importante estar ciente do "risco residual" mesmo com um resultado negativo no rastreio. Um resultado negativo reduz a probabilidade da doença, mas não a elimina completamente; a magnitude do risco residual depende da sensibilidade do teste e da prevalência inicial da doença. A discussão deste assunto faz parte do aconselhamento obrigatório. [4]

Recomendações para todos: opções de triagem e cronogramas básicos.

O método de triagem mais preciso para as trissomias 21, 18 e 13 é considerado a análise do DNA fetal livre de células no sangue materno, realizada a partir do primeiro trimestre. O teste é caracterizado por alta sensibilidade e especificidade, mas permanece suscetível a resultados falso-positivos e falso-negativos. Não pode ser interpretado como um diagnóstico. [5]

As alternativas incluem algoritmos combinados de bioquímica e ultrassom no primeiro trimestre e triagem bioquímica no segundo trimestre. Essas abordagens têm menor precisão em comparação com a análise de DNA livre de células, mas continuam sendo opções aceitáveis por razões médicas, organizacionais e financeiras. A escolha deve levar em consideração a idade gestacional, a disponibilidade e as preferências da família. [6]

Recomenda-se que todas as mulheres grávidas façam uma ecografia no segundo trimestre para detetar anomalias estruturais. A ecografia anatómica identifica malformações que podem estar associadas a anomalias cromossómicas ou ocorrer isoladamente, pelo que é adicionada a qualquer modelo de rastreio escolhido. [7]

Se o rastreio revelar um risco elevado, se forem detetadas anomalias estruturais na ecografia ou se o laboratório apresentar um resultado "inconclusivo", deve ser oferecido aconselhamento genético e testes de diagnóstico adequados. Resultados não informativos da análise de ADN livre de células estão associados a um risco mais elevado de aneuploidia e requerem a consideração de confirmação invasiva. [8]

Tabela 1. Principais opções de triagem e prazos estimados

Método	O que avalia?	Termos padrão	Pontos fortes	Restrições
Análise do DNA fetal livre de células	Trissomias 21, 18, 13 e cromossomos sexuais	A partir de 10 semanas	Alta precisão, uma única coleta de sangue	Isto não constitui um diagnóstico e pode produzir resultados falso-positivos.
Rastreio combinado do primeiro trimestre	Bioquímica e espessura da translucência nucal	11 a 13 semanas e 6 dias	Tomada de decisão precoce	Menor precisão do que a análise de DNA livre de células.
Exame bioquímico do segundo trimestre	Marcadores de risco para trissomia e defeitos do tubo neural	15 a 22 semanas	Disponibilidade	Menor precisão para trissomias do que a análise de DNA livre de células.
Exame ultrassonográfico da anatomia fetal	Malformações estruturais	18-22 semanas	Revela uma ampla gama de defeitos.	Não substitui o rastreio genético.
Fonte: Boletim de Prática ACOG 226. [9]

Quando é melhor não fazer alguns testes

A triagem de rotina para microdeleções usando análise de DNA livre de células ainda não é recomendada devido à validação insuficiente e ao baixo valor preditivo positivo na população geral. O mesmo se aplica às tentativas de usar essa análise para procurar anormalidades genômicas raras fora do espectro das trissomias padrão. [10]

A triagem de doenças genéticas individuais usando DNA livre de células também não é atualmente recomendada como padrão de atendimento durante a gravidez. A tecnologia existe, mas as evidências de precisão e utilidade clínica na população em geral são insuficientes, portanto, o uso deve ser limitado a estudos de pesquisa e cenários clínicos específicos. [11]

Para gestações múltiplas, a precisão da análise de DNA livre de células para trissomia 21 é próxima do máximo, mas ainda existem problemas de interpretação quando a proporção de DNA fetal é baixa ou quando ocorre o fenômeno do gêmeo "desaparecido". Nessas situações, a consulta com um especialista em diagnóstico pré-natal e a interpretação cuidadosa dos resultados são especialmente importantes. [12]

Um caso separado e especial é a genotipagem fetal Rh-D usando DNA livre de células em mulheres grávidas Rh-negativas. Em 2024, foram emitidas recomendações para o uso deste teste para distribuir racionalmente imunoglobulina anti-D durante a escassez do medicamento. No uso normal e rotineiro, sem escassez de recursos, o teste ainda não é padrão em alguns sistemas de saúde. [13]

Tabela 2. Testes de triagem que geralmente não são recomendados para uso rotineiro.

Categoria	Exemplo	Motivo das restrições
Microdeleções e microduplicações	22q11.2 e outros	Dados insuficientes sobre a precisão e a utilidade clínica.
Triagem de genes individuais usando DNA livre de células	Displasia esquelética, fibrose cística	Verificação insuficiente de indicadores na população em geral.
Painéis genômicos expandidos para DNA livre de células	Reorganizações importantes fora das trissomias	Resolução desigual, risco de resultados falso-positivos
Fontes: ACOG PB 226 e revisões relacionadas. [14]

Diagnóstico: Quando você precisa de uma resposta precisa

Se o rastreio revelar um alto risco ou uma ecografia revelar uma malformação, são oferecidos métodos de diagnóstico invasivos. A biópsia coriónica é realizada no primeiro trimestre e a amniocentese a partir do segundo trimestre. Estes procedimentos fornecem material para cariotipagem, análise de microarray e, se indicado, sequenciamento. A escolha do método depende da idade gestacional, do objetivo clínico e de uma discussão sobre os riscos. [15]

O risco de perda gestacional após procedimentos invasivos modernos é menor do que se pensava anteriormente e está próximo do nível basal em coortes comparáveis. Para a amniocentese, as meta-análises estimam o risco em um nível de décimo de um por cento. A experiência do operador e a adesão à técnica guiada por ultrassom são fundamentais. [16]

Na presença de anomalias estruturais no feto, a análise de microarranjos cromossômicos é recomendada como teste diagnóstico inicial, pois é superior ao cariótipo padrão na identificação de variantes de número de cópias clinicamente significativas. Se a análise de microarranjos não revelar a causa e as anomalias persistirem, o sequenciamento do exoma é considerado com base em indicações clínicas. [17]

Mesmo na ausência de anormalidades ultrassonográficas, famílias que buscam maximizar informações diagnósticas podem considerar o teste invasivo de microarray após aconselhamento completo. Esta é uma opção aceitável se o potencial para uma variante de significado incerto e a necessidade de acompanhamento pós-teste forem compreendidos. [18]

Tabela 3. Métodos de diagnóstico

Cenário	Teste preferido	Comentário
Confirmação da trissomia após triagem positiva	Amniocentese com análise de cariótipo ou microarranjo	A escolha do método é discutida durante a consulta.
Presença de anormalidades estruturais no exame de ultrassom	Análise de microarranjos de material de teste invasivo	Maior taxa de detecção de variantes clinicamente significativas
Forte suspeita de doença monogênica	Testes moleculares direcionados ou sequenciamento de exoma	Após aconselhamento genético
Estágios iniciais e a necessidade de diagnóstico precoce	Biópsia coriônica	10 a 13 semanas, conforme indicado.
Fontes: SMFM Consult 41, ACOG PB 226, AJOG sobre Sequenciamento Pré-natal. [19]

Teste de portador: o que é importante discutir antes da gravidez

O teste de portador para doenças hereditárias faz sentido antes da gravidez, mas também é aceitável durante a gravidez. O conjunto mínimo de testes que deve ser oferecido a todos inclui fibrose cística, atrofia muscular espinhal e hemoglobinopatias. Se um dos parceiros testar positivo, o outro deve ser testado. [20]

Recomenda-se o rastreio de hemoglobinopatias em todas as mulheres grávidas, independentemente da origem, através de um hemograma completo e de métodos para detetar distúrbios da síntese de hemoglobina. Esta abordagem simplificou a identificação de portadores latentes e ajuda a oferecer prontamente um diagnóstico aos fetos com risco de anemia grave. [21]

Recomenda-se o rastreio da síndrome do X frágil para mulheres com histórico familiar da doença ou com falência ovariana prematura. Isso permite a identificação de portadoras da pré-mutação e o diagnóstico pré-natal adequado. [22]

Painéis expandidos com dezenas e centenas de genes são usados a critério do casal após aconselhamento. O ACMG recomenda estratificar as doenças por gravidade e frequência, bem como discutir o "risco residual" caso a doença não seja detectada no painel. Se ambos os parceiros testarem positivo, as opções reprodutivas são discutidas, incluindo o diagnóstico genético pré-implantacional e a confirmação pré-natal. [23]

Tabela 4. Mínimo universal e “conforme indicado” na triagem de portadores

Grupo de teste	A quem oferecer	Comentário
Fibrose cística	Para todos	Painel de Perguntas Frequentes, Discussão sobre Risco Residual
Atrofia muscular espinhal	Para todos	Análise do número de cópias do gene SMN1
Hemoglobinopatias	Para todos	Uma abordagem universal, independentemente da origem.
Síndrome do X frágil	Com base no histórico familiar ou falência ovariana prematura.	métodos de diagnóstico molecular
Fontes: ACOG e ACMG. [24]

Como interpretar os resultados da triagem

Um resultado positivo no rastreio indica uma probabilidade aumentada, não um diagnóstico. O passo seguinte é sugerir um teste diagnóstico para confirmar ou excluir a doença. A probabilidade de confirmação depende do valor preditivo positivo, que aumenta com a idade materna e a prevalência subjacente da condição na população. [25]

Um resultado negativo no rastreio reduz o risco, mas não exclui completamente a doença. As famílias devem discutir o conceito de "risco residual" e estar cientes da ocorrência frequente de ultrassonografias que revelam malformações apesar de um teste de DNA livre de células negativo. Nesses casos, os testes diagnósticos são discutidos independentemente do rastreio. [26]

Um resultado não informativo da análise de DNA livre de células está associado a uma maior incidência de anomalias cromossômicas e requer repetição do teste ou diagnóstico direto com aconselhamento. As causas podem incluir uma baixa proporção de DNA fetal, características placentárias ou fatores técnicos. A decisão é tomada individualmente, levando em consideração a idade gestacional e a apresentação clínica. [27]

Em gestações múltiplas e com óvulos doados, nuances de interpretação são possíveis, incluindo a influência da proporção de DNA fetal de cada feto e o risco do fenômeno do "gêmeo evanescente". Essas situações exigem discussão com um especialista, especialmente ao planejar confirmação invasiva. [28]

Tabela 5. Valor preditivo positivo da análise de DNA livre de células: fatores-chave

Fator	Como isso afeta
Idade materna e frequência basal de aneuploidias	Quanto maior a frequência de uma condição, maior o valor preditivo positivo.
Estado alvo	Para a trissomia 21, o valor preditivo positivo é geralmente maior do que para as trissomias 18 e 13.
Qualidade do algoritmo laboratorial e limiar para a proporção de DNA fetal.	A quantidade insuficiente de DNA fetal aumenta a probabilidade de um resultado não informativo.
Gravidez múltipla, gêmeo "desaparecido"	Complica a interpretação e pode aumentar a taxa de resultados falso-positivos.
Fonte: ACOG PB 226 e pesquisas atuais. [29]

Segurança processual, cronograma e preparação

A biópsia coriônica é realizada entre 10 e 13 semanas se for necessário um diagnóstico precoce ou se forem detectados marcadores precoces na ultrassonografia. A amniocentese geralmente é realizada após 15 semanas. Ambos os procedimentos são realizados sob orientação ultrassonográfica e requerem técnica estéril e observação pós-procedimento. [30]

Os dados atuais mostram que o risco adicional de perda gestacional após amniocentese ou biópsia de vilo corial é menor do que o estimado anteriormente, correspondendo a décimos de um por cento com técnica adequada e experiência do especialista. Este é um argumento importante a favor de uma escolha equilibrada em situações em que o custo da incerteza diagnóstica é elevado. [31]

Se defeitos de desenvolvimento estiverem presentes, a abordagem ideal é o diagnóstico e a análise genética expandida, começando com o teste de microarray. Se os resultados forem negativos e uma natureza monogênica permanecer suspeita, o sequenciamento do exoma é considerado indicado, o que aumenta o rendimento diagnóstico. [32]

O plano de monitorização é complementado por exames de ultrassom repetidos e, se necessário, consultas com um cardiologista, neurologista e outros especialistas para avaliar o prognóstico e preparar o parto e os cuidados pós-natais. As decisões são tomadas de forma multidisciplinar. [33]

Tabela 6. Cronograma e materiais para os principais testes

Teste	Material	Prazos recomendados	Alvo
Análise de DNA livre de células	Sangue venoso materno	A partir de 10 semanas	Triagem de trissomia
Biópsia coriônica	vilosidades coriônicas	10 a 13 semanas	Diagnóstico precoce
Amniocentese	Líquido amniótico	A partir de 15 semanas	Diagnóstico e análise avançada
Análise de microarrays	DNA fetal obtido por teste invasivo	Após o teste invasivo	Buscar variantes de cópia
Fontes: ACOG PB 226, SMFM. [34]

Algoritmo de ações em cenários clínicos típicos

Se uma família deseja um rastreio precoce e altamente preciso para trissomias comuns, é aconselhável começar com o teste de ADN livre de células após 10 semanas. Se o resultado do teste indicar um risco elevado ou se forem detetados defeitos de desenvolvimento em qualquer fase, recomenda-se discutir a confirmação invasiva. [35]

Se uma família preferir uma abordagem bioquímica, pode-se optar por um algoritmo combinado do primeiro trimestre seguido de ecografia anatômica. Os exames independentes não devem ser sobrepostos para evitar o aumento da taxa de falsos positivos e a complicação da interpretação. [36]

Se forem detectadas malformações por ultrassom, é aconselhável prosseguir para a análise diagnóstica de microarranjos. Se a análise de microarranjos for negativa e o fenótipo indicar uma doença monogênica, considera-se o sequenciamento do exoma. Essa cascata aumenta a taxa de sucesso e economiza tempo. [37]

Ao mesmo tempo, as questões relativas ao estado de portador devem ser abordadas: um conjunto mínimo universal de testes é realizado uma vez na vida e, se o estado de portador for detectado em um dos parceiros, o outro é testado. Se o estado de portador for confirmado, o diagnóstico fetal precoce e as possíveis etapas reprodutivas são discutidos. [38]

Tabela 7. Cenários e próximos passos

Cenário	O próximo passo	Justificativa
Análise de DNA livre de células positiva	Teste invasivo para confirmação	Rastreamento não é o mesmo que diagnóstico.
Análise não informativa do DNA livre de células	Repetir teste ou diagnóstico	Associado a um risco maior de aneuploidia
Defeito de desenvolvimento detectado em exame de ultrassom	Análise de microarranjos de material de teste invasivo	Maior detecção das causas
Foi detectado o estado de portador em um dos parceiros.	Segundo teste de parceiro	Avaliação de risco fetal
Fontes: ACOG PB 226, SMFM, diretrizes de porte da ACOG. [39]

Principais conclusões para a prática

1. Todas as mulheres grávidas devem ter acesso a um protocolo único de rastreio acordado e a uma ecografia anatómica no segundo trimestre. Os testes de diagnóstico são oferecidos se existir um risco elevado ou se forem detetadas anomalias. [40]
2. A análise de DNA livre de células é o rastreio mais preciso para trissomias comuns, mas não substitui o diagnóstico e não exclui todas as possíveis doenças. [41]
3. Em defeitos de desenvolvimento, o teste diagnóstico primário é a análise de microarray; o sequenciamento do exoma é discutido de acordo com as indicações. [42]
4. O rastreio mínimo de portadores inclui fibrose cística, atrofia muscular espinhal e hemoglobinopatias para todos; síndrome do X frágil - quando indicado. [43]
5. A triagem de rotina para microdeleções e genes individuais usando DNA livre de células não é recomendada; exceções podem ser feitas em circunstâncias especiais, como deficiência de anti-D para genotipagem fetal de Rhesus D. [44]