Uma abordagem promissora para o desenvolvimento de pílulas anticoncepcionais para homens

Nos últimos 60 anos, a população mundial aumentou mais de 2,6 vezes. Este crescimento continua, com projeções que mostram que a população atingirá 9 mil milhões em 2037, acima dos 8 mil milhões em 2022. Estes números realçam a necessidade de planeamento familiar; no entanto, houve poucos avanços contraceptivos nas últimas décadas. Isto é especialmente verdadeiro para os homens, para os quais as pílulas anticoncepcionais orais ainda não foram desenvolvidas.

Em um estudo publicado na Science, cientistas do Baylor College of Medicine e seus colegas demonstraram em modelos animais que um novo método não hormonal específico para espermatozoides oferece opção promissora de contracepção masculina reversível.

"Apesar de os pesquisadores trabalharem há muito tempo no desenvolvimento de contraceptivos masculinos, ainda não temos uma pílula anticoncepcional para homens", disse o principal autor do estudo, Dr. Martin Matsuk, diretor do Centro de Pesquisa de Medicamentos e presidente do do Departamento de Patologia e Imunologia da Faculdade de Medicina. Faculdade Baylor.

"Neste estudo, nos concentramos em uma nova abordagem: a busca por uma pequena molécula que inibisse a serina/treonina quinase 33 (STK33), uma proteína essencial para a fertilidade em homens e camundongos."

Estudos anteriores mostraram que o STK33 desempenha um papel fundamental na formação de espermatozoides funcionais. Ratos nos quais o gene Stk33 foi eliminado experimentaram infertilidade devido a espermatozoides anormais e baixa motilidade espermática. Nos homens, a mutação do gene STK33 também leva à infertilidade pelas mesmas razões. É importante notar que estes ratos e homens não apresentam outros defeitos e o tamanho dos testículos permanece normal.

"O STK33 é considerado um alvo promissor para contracepção em homens com preocupações mínimas de segurança", disse Matsuk, que está no Baylor College of Medicine há 30 anos e ocupa vários cargos de prestígio.

Em busca de um inibidor potente de STK33 "Usamos a tecnologia química codificada por DNA (DEC-Tec) para examinar nossa coleção de vários bilhões de compostos e descobrir inibidores potentes de STK33", disse a primeira autora do estudo, Dra. Angela Koo, pós-doutora. Colega do laboratório Matsuka. "Nós e outros grupos já usamos essa abordagem para descobrir inibidores de quinase potentes e seletivos."

Os pesquisadores descobriram inibidores potentes do STK33 e criaram versões modificadas deles para torná-los mais estáveis, potentes e seletivos. “Entre essas versões modificadas, o CDD-2807 foi a mais eficaz”, acrescentou Ku.

“Em seguida, testamos a eficácia do CDD-2807 em nosso modelo de camundongo”, disse a coautora do estudo, Dra. Courtney M. Sutton, pós-doutoranda no laboratório Matsuka. "Avaliamos diversas doses e esquemas de tratamento e, em seguida, determinamos a motilidade e a contagem de espermatozoides em camundongos, bem como sua capacidade de fertilizar fêmeas."

O CDD-2807 atravessou eficazmente a barreira hemato-testicular e reduziu a motilidade espermática, a contagem de espermatozóides e a fertilidade em ratos em doses baixas. “Ficamos satisfeitos em ver que os ratos não mostraram sinais de toxicidade do tratamento com CDD-2807, a droga não se acumulou no cérebro e o tratamento não alterou o tamanho testicular como em ratos knockout para Stk33 e homens com a mutação STK33”, Sutton anotado.

"O ponto importante foi que o efeito contraceptivo foi reversível. Após a descontinuação do CDD-2807, a motilidade e a contagem de espermatozóides nos ratos foram restauradas e eles tornaram-se férteis novamente."

“Em nosso artigo, também apresentamos a primeira estrutura cristalina do STK33”, disse o coautor do estudo, Dr. Choel Kim, professor assistente de bioquímica e farmacologia molecular e membro do Centro Compreensivo de Pesquisa do Câncer Dan L. Duncan em Baylor. Faculdade de Medicina.

"Nossa estrutura cristalina mostrou como um de nossos potentes inibidores interage com a quinase STK33 em três dimensões. Isso nos permitiu modelar e desenvolver nosso medicamento final CDD-2807 com melhores propriedades medicamentosas."

“Este estudo foi um avanço para nossa equipe do Baylor Drug Discovery Center e nossos colaboradores”, disse o coautor do estudo, Dr. Mingxing Teng, professor assistente de patologia e imunologia e bioquímica e farmacologia molecular no Baylor College of Medicine. Teng também é cientista do Texas Cancer Research Institute e membro do Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center em Baylor.

"Começando com um alvo contraceptivo geneticamente validado, conseguimos mostrar que o STK33 também é um alvo contraceptivo quimicamente validado."

“Nos próximos anos, nosso objetivo é avaliar ainda mais esse inibidor de STK33 e compostos como o CDD-2807 em primatas para determinar sua eficácia como contraceptivos masculinos reversíveis”, concluiu Matsuk.