Foi criado o primeiro minicérebro humano com uma barreira hematoencefálica funcional

Uma nova pesquisa realizada por uma equipe liderada por especialistas do Cincinnati Children's criou o primeiro minicérebro humano do mundo com uma barreira hematoencefálica (BHE) totalmente funcional.

Este avanço significativo, publicado na jornal Cell Stem Cell, promete acelerar a compreensão e melhorar os tratamentos para uma ampla gama de doenças cerebrais, incluindo acidente vascular cerebral, doenças cerebrovasculares, câncer cerebral, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e outras condições neurodegenerativas.

“A falta de um modelo humano autêntico de BBB tem sido um grande obstáculo no estudo de doenças neurológicas”, disse o principal autor do estudo, Dr. Ziyuan Guo.

"Nossa descoberta envolve a geração de organoides BBB humanos a partir de células-tronco pluripotentes humanas, imitando o desenvolvimento neurovascular humano para criar uma representação precisa da barreira no tecido cerebral em crescimento e funcionamento. Este é um avanço importante porque os modelos animais que usamos atualmente não refletem com precisão o desenvolvimento do cérebro humano e a funcionalidade do BBB."

Qual é a barreira hematoencefálica?

Ao contrário do resto do nosso corpo, os vasos sanguíneos do cérebro têm uma camada extra de células compactadas que limitam drasticamente o tamanho das moléculas que podem passar da corrente sanguínea para o sistema nervoso central (SNC).

Uma barreira que funciona corretamente apoia a saúde do cérebro, impedindo a entrada de substâncias nocivas e permitindo que nutrientes vitais cheguem ao cérebro. No entanto, esta mesma barreira também impede que muitos medicamentos potencialmente benéficos cheguem ao cérebro. Além disso, vários distúrbios neurológicos são causados ou agravados quando a BHE não se forma adequadamente ou começa a se decompor.

Diferenças significativas entre os cérebros humanos e animais significam que muitos novos medicamentos promissores desenvolvidos posteriormente usando modelos animais não apresentam o desempenho esperado em testes em humanos.

"Agora, através da bioengenharia de células-tronco, desenvolvemos uma plataforma inovadora baseada em células-tronco humanas que nos permite estudar os mecanismos complexos que governam a função e a disfunção da BHE. Isso oferece oportunidades sem precedentes para a descoberta de novos medicamentos e intervenções terapêuticas, ", diz Guo.

Superando um problema antigo

Equipes de pesquisa em todo o mundo estão correndo para desenvolver organoides cerebrais – estruturas 3D minúsculas e crescentes que imitam os estágios iniciais da formação do cérebro. Ao contrário das células cultivadas em uma placa plana de laboratório, as células dos organoides estão interconectadas. Eles se auto-organizam em formas esféricas e “se comunicam” entre si, assim como fazem as células humanas durante o desenvolvimento embrionário.

A Cincinnati Children's tem sido líder no desenvolvimento de outros tipos de organoides, incluindo os primeiros organoides funcionais intestinais, estomacais e esofágicos do mundo. Mas até agora, nenhum centro de pesquisa foi capaz de criar um organoide cerebral contendo uma camada de barreira especial encontrada nos vasos sanguíneos do cérebro humano.

Nós os chamamos de novos modelos "BBB assembloids"

A equipe de pesquisa chamou seu novo modelo de "BBB assembloids". Seu nome reflete a conquista que tornou possível esse avanço. Esses assemblelóides combinam dois tipos diferentes de organoides: organoides cerebrais, que replicam o tecido cerebral humano, e organoides de vasos sanguíneos, que imitam estruturas vasculares.

O processo de combinação começou com organoides cerebrais com diâmetro de 3-4 milímetros e organoides de vasos sanguíneos com diâmetro de cerca de 1 milímetro. Ao longo de cerca de um mês, essas estruturas separadas se fundiram em uma única esfera com pouco mais de 4 milímetros de diâmetro (cerca de 1/8 de polegada, ou aproximadamente o tamanho de uma semente de gergelim).

Descrição da imagem: O processo de fusão de dois tipos de organoides para criar um organoide do cérebro humano que inclui a barreira hematoencefálica. Crédito: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Esses organoides integrados recapitulam muitas das complexas interações neurovasculares observadas no cérebro humano, mas não são modelos completos do cérebro. Por exemplo, o tecido não contém células imunológicas e não tem conexões com o resto do sistema nervoso do corpo.

As equipes de pesquisa do Cincinnati Children's fizeram outros avanços na fusão e estratificação de organoides de diferentes tipos de células para criar "organoides de próxima geração" mais complexos. Esses avanços ajudaram a informar novos trabalhos sobre a criação de organoides cerebrais.

É importante observar que os assemblóides BBB podem ser cultivados usando células-tronco humanas neurotípicas ou células-tronco de pessoas com certas doenças cerebrais, refletindo assim variantes genéticas e outras condições que podem levar à disfunção da barreira hematoencefálica. p>

Prova inicial de conceito

Para demonstrar a utilidade potencial dos novos assemblóides, a equipe de pesquisa usou uma linhagem de células-tronco derivadas de pacientes para criar assemblóides que recapitularam com precisão as principais características de uma doença cerebral rara chamada malformação cavernosa cerebral.

Esta doença genética, caracterizada pela ruptura da integridade da barreira hematoencefálica, resulta na formação de aglomerados de vasos sanguíneos anormais no cérebro, que muitas vezes se assemelham à aparência de framboesas. O distúrbio aumenta significativamente o risco de acidente vascular cerebral.

“Nosso modelo reproduziu com precisão o fenótipo da doença, fornecendo novos insights sobre a patologia molecular e celular das doenças cerebrovasculares”, diz Guo.

Aplicações potenciais

Os coautores veem muitas aplicações potenciais para os assembleloides BBB:

• Triagem personalizada de medicamentos: os assemblóides BBB derivados de pacientes podem servir como avatares para adaptar terapias aos pacientes com base em seus perfis genéticos e moleculares exclusivos.
• Modelagem de doenças: Diversas doenças neurovasculares, incluindo condições raras e geneticamente complexas, carecem de bons sistemas de modelos para pesquisa. O sucesso na criação de montagens BBB poderia acelerar o desenvolvimento de modelos de tecido cerebral humano para mais condições.
• Descoberta de medicamentos de alto rendimento: o aumento da produção de assemblyloid pode permitir uma análise mais precisa e rápida sobre se potenciais medicamentos para o cérebro podem efetivamente cruzar a BBB.
• Testes de toxinas ambientais: muitas vezes baseados em sistemas de modelos animais, os assembleloides BBB podem ajudar a avaliar os efeitos tóxicos de poluentes ambientais, produtos farmacêuticos e outros compostos químicos.
• Desenvolvimento de imunoterapias: Ao explorar o papel da BBB em doenças neuroinflamatórias e neurodegenerativas, novos assembleloides podem apoiar a administração de terapias imunológicas ao cérebro.
• Pesquisa em bioengenharia e biomateriais: Engenheiros biomédicos e cientistas de materiais podem aproveitar o modelo de laboratório do BBB para testar novos biomateriais, veículos de administração de medicamentos e estratégias de engenharia de tecidos.

“No geral, os assembleloides BBB representam uma tecnologia revolucionária com amplas implicações para a neurociência, descoberta de medicamentos e medicina personalizada”, afirma Guo.