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Foi encontrado um alvo para neutralizar proteínas tóxicas na doença de Parkinson
Última revisão: 14.06.2024
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Pesquisadores da UAB (Universidade Autônoma de Barcelona) identificaram um local nos primeiros agregados da proteína alfa-sinucleína que pode ser direcionado para evitar que ela se transforme em fibrilas amilóides tóxicas que se acumulam no cérebro de pessoas que sofrem da doença de Parkinson estilo>.
A descoberta foi publicada recentemente no Journal of the American Chemical Society em um estudo que aprofunda a compreensão das propriedades estruturais desses agregados iniciais, ou oligômeros, e abre a porta para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para inativá-los.
O estudo foi conduzido pelos cientistas Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols e Irantzu Palhares, do Instituto de Biotecnologia e Biomedicina (IBB) e do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular.
A agregação de alfa-sinucleína é um aspecto característico da doença de Parkinson e de outras sinucleinopatias. Este é um processo dinâmico no qual a proteína se automonta para formar oligômeros que eventualmente se transformam em fibrilas amilóides tóxicas que se acumulam no cérebro do paciente.
Os oligômeros de alfa-sinucleína desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e progressão da doença e são, portanto, alvos terapêuticos e diagnósticos promissores, especialmente nos estágios iniciais da doença. No entanto, a sua natureza transitória e altamente dinâmica limita o estudo da sua estrutura e dificulta o desenvolvimento de terapias destinadas a bloqueá-las.
Num estudo anterior, os cientistas descobriram que uma pequena molécula, o peptídeo bacteriano PSMα3, inibe a agregação da alfa-sinucleína ligando-se a oligómeros, bloqueando a transição das fibrilas e inibindo a neurotoxicidade. Neste estudo, determinaram onde, como e quando esta ligação ocorre nos oligómeros, identificando uma região chave para o processo de conversão estrutural associado à patogénese da doença de Parkinson.
"Identificamos uma estrutura de sequência necessária para converter oligômeros em fibrilas, abrindo assim um novo campo para o desenvolvimento de moléculas direcionadas a oligômeros. Usando esta área, podemos desenvolver novas moléculas que imitam as propriedades do PSMα3 com muito mais eficiência. Maior afinidade e potência”, explica Ventura, diretor do Grupo de Pesquisa de Dobramento de Proteínas e Doenças Conformacionais do IBB e coordenador do estudo.
Combinando análises estruturais, biofísicas e bioquímicas, os pesquisadores descobriram que o PSMα3 atua ligando-se a uma extremidade da alfa-sinucleína (N-terminal), que regula o processo de conversão de oligômeros em fibrilas. Quando ligado, o peptídeo cobre duas pequenas regiões adjacentes da proteína, P1 e P2, que se mostraram críticas para esta transição patológica.
"Esta região é um alvo terapêutico ideal porque é reconhecida por peptídeos apenas em oligômeros; isso nos permite atingir agregados sem afetar a forma monomérica funcional da alfa-sinucleína, que é essencial para o funcionamento normal do cérebro", diz Ventura.
p>O estudo também tem implicações para o avanço da nossa compreensão dos mecanismos moleculares da forma hereditária da doença de Parkinson. Esta forma, que geralmente afeta pessoas em idades mais jovens, está frequentemente associada a mutações localizadas na região P2 da alfa-sinucleína, como a mutação G51D, que causa uma das formas mais agressivas da doença.
Os pesquisadores demonstraram que a mutação G51D na região crítica identificada causa flutuações conformacionais que retardam a transformação de oligômeros em fibrilas. Essa desaceleração resulta no acúmulo de oligômeros tóxicos e de longa duração, que são processados de forma ineficaz por acompanhantes moleculares que tentam desagregá-los.
"Nossa descoberta pode levar ao desenvolvimento de peptídeos específicos que podem atingir essas formas mutadas de alfa-sinucleína e, portanto, a uma abordagem terapêutica personalizada para aqueles que sofrem de uma forma hereditária da doença de Parkinson. Já estamos trabalhando no desenvolvimento essas moléculas " diz Ventura.