Cientistas descobriram um novo mecanismo imunossupressor no câncer cerebral

O professor associado Filippo Veglia, Ph.D., e sua equipe do Instituto Wistar descobriram um mecanismo chave pelo qual o glioblastoma, um câncer cerebral grave e muitas vezes fatal, —suprime o sistema imunológico para que o tumor possa crescer sem encontrar resistência dos mecanismos de defesa do corpo.

A descoberta foi publicada no artigo "A lactilação de histonas dirigida pela glicose promove a atividade imunossupressora de macrófagos derivados de monócitos no glioblastoma" na revista Immunity.

“Nossa pesquisa mostra que os mecanismos de autopreservação do câncer, se forem suficientemente compreendidos, podem ser usados contra a doença de forma muito eficaz”, disse o Dr. Veglia.

"Aguardo com expectativa pesquisas futuras sobre os mecanismos de imunossupressão metabólica no glioblastoma e espero que continuemos a aprender mais sobre como compreender e combater melhor esse câncer."

Até agora, pouco foi estudado sobre como os macrófagos e a micróglia derivados de monócitos criam um microambiente tumoral imunossupressor no glioblastoma.

O laboratório de Weglia investigou os mecanismos celulares de imunossupressão no glioblastoma e descobriu que, à medida que o glioblastoma progride, os macrófagos derivados de monócitos começam a superar a microglia, indicando que a predominância de macrófagos derivados de monócitos no microambiente tumoral é benéfica para o câncer em termos de evitando a resposta imunológica.

De fato, os macrófagos derivados de monócitos, mas não a microglia, bloquearam a atividade das células T (células imunológicas que destroem as células tumorais) em modelos pré-clínicos e em pacientes. A equipe confirmou isso avaliando modelos pré-clínicos de glioblastoma com números artificialmente reduzidos de macrófagos derivados de monócitos.

Como esperado, os modelos com menos macrófagos malignos no microambiente tumoral mostraram resultados melhores em comparação com os modelos padrão de glioblastoma.

O glioblastoma é responsável por pouco mais da metade de todos os tumores malignos que surgem no cérebro, e o prognóstico para os pacientes diagnosticados com esta doença é extremamente ruim: apenas 25% dos pacientes sobrevivem no primeiro ano após o diagnóstico. O glioblastoma é perigoso não apenas por causa de sua localização no cérebro, mas também por causa do microambiente tumoral imunossupressor, que torna o glioblastoma resistente a imunoterapias promissoras.

Ao programar certas células do sistema imunológico, como macrófagos (macrófagos e micróglia derivados de monócitos), para trabalharem a favor do tumor e não contra ele, o glioblastoma cria um microambiente tumoral para si mesmo que permite que o câncer cresça agressivamente enquanto evita ações anticâncer. Respostas imunológicas.

Descobrindo o mecanismo

Tendo confirmado o papel dos macrófagos derivados de monócitos, o laboratório de Weglia procurou entender exatamente como essas células imunológicas associadas ao câncer atuam contra o sistema imunológico.

Eles sequenciaram macrófagos para determinar se as células apresentavam algum padrão anormal de expressão gênica que pudesse indicar genes que desempenham um papel na imunossupressão e também examinaram os padrões metabólicos dos macrófagos para entender se a expressão gênica anormal estava relacionada ao metabolismo.

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A análise genética e do metabolismo os levou ao metabolismo da glicose. Uma série de testes mostrou que macrófagos derivados de monócitos com aumento do metabolismo da glicose e expressão de GLUT1, o principal transportador de glicose, bloquearam a função das células T ao liberar interleucina-10 (IL-10).

A equipe demonstrou que o glioblastoma perturba o metabolismo da glicose nesses macrófagos, tornando-os imunossupressores.

Lactilação de histonas e seu papel

Os pesquisadores descobriram que a chave para a atividade imunossupressora de macrófagos derivados de monócitos associados ao metabolismo da glicose está em um processo chamado “lactilação de histonas”. As histonas são proteínas estruturais do genoma que desempenham um papel fundamental na expressão de genes como a IL-10 em determinados contextos.

Ao metabolizar rapidamente a glicose, os macrófagos derivados de monócitos produzem lactato, um subproduto do metabolismo da glicose. As histonas podem tornar-se "lactiladas" (ou seja, o lactato é integrado nas histonas), de modo que a organização das histonas promove a expressão de IL-10, que é produzida por macrófagos derivados de monócitos para apoiar o crescimento de células cancerígenas.

Solução de problemas

Mas como você pode interromper a atividade imunossupressora de macrófagos derivados de monócitos associados ao metabolismo da glicose? Veglia e sua equipe identificaram uma possível solução: PERK, uma enzima que identificaram como reguladora do metabolismo da glicose e da expressão de GLUT1 em macrófagos.

Em modelos pré-clínicos de glioblastoma, o direcionamento da PERK interrompeu a lactilação das histonas e a atividade imunossupressora dos macrófagos e, quando combinado com a imunoterapia, bloqueou a progressão do glioblastoma e induziu imunidade de longo prazo que protegeu o cérebro do novo crescimento do tumor, sugerindo que o direcionamento da histona PERK O eixo de lactilação pode ser uma estratégia viável para combater esse câncer cerebral mortal.