A quimioterapia para o glioblastoma é melhorada através da exploração dos ritmos celulares circadianos

O glioblastoma é uma forma agressiva de câncer cerebral para a qual não há cura. Um estudo recente de registros de pacientes com glioblastoma descobriu que tomar quimioterapia pela manhã estava associado a um aumento na sobrevida média de três a seis meses.

Agora, um estudo da Universidade de Washington em St. Louis relata que as células do glioblastoma têm ritmos circadianos inerentes que criam momentos mais favoráveis para o tratamento.

Biólogos e clínicos documentaram ritmos circadianos na expressão de "genes do relógio" em diversas linhagens celulares cultivadas e isolados de glioblastoma humano e de camundongo. Esses ritmos coincidem com a atividade circadiana de uma enzima de reparo de DNA conhecida como MGMT.

Os cientistas então realizaram testes e descobriram que as células tumorais tinham maior probabilidade de morrer quando a quimioterapia era administrada em um horário do dia — pela manhã — quando as células tumorais tinham menor atividade MGMT.

Repetindo seus esforços em camundongos com glioblastoma, os cientistas descobriram que a administração matinal da quimioterapia reduziu o tamanho do tumor e aumentou o peso corporal em comparação à administração noturna do medicamento.

"Pode haver uma oportunidade de tratar melhor esta doença com um medicamento em horários do dia em que as células estão mais suscetíveis", disse Maria F. Gonzalez-Aponte, estudante de pós-graduação em biologia na Faculdade de Artes e Ciências da Universidade de Washington e primeira autora do novo estudo.

"Descobrimos que a administração subjetiva matinal de quimioterapia com temozolomida (TMZ) pode reduzir significativamente o crescimento do tumor e melhorar os resultados do tratamento em modelos de glioblastoma humano e murino."

"Como o TMZ é tomado por via oral em casa, a tradução desses resultados para os pacientes é relativamente simples", disse Eric D. Herzog, Ph.D., Professor Distinto Victor Hamburger e Professor de Biologia na Faculdade de Artes e Ciências, autor correspondente do novo estudo.

"Precisaremos de ensaios clínicos adicionais para confirmar nossas descobertas laboratoriais, mas os dados atuais sugerem que o tratamento padrão para glioblastoma pode ser melhorado simplesmente pedindo aos pacientes que tomem um medicamento aprovado pela manhã", disse Herzog.

Embora a prática de gerenciamento de horário tenha sido pouco estudada para TMZ e glioblastoma, os autores do estudo observaram que ela demonstrou melhorar os resultados em vários tipos de câncer, incluindo leucemia linfoblástica aguda, câncer colorretal, câncer de ovário e outros cânceres ginecológicos.

Joshua B. Rubin, MD, Ph.D., professor de pediatria e neurociência na faculdade de medicina, colaborador de longa data no laboratório de Herzog e coautor do artigo. Gary J. Patti, Ph.D., professor de química na Faculdade de Artes e Ciências e de Medicina na faculdade de medicina, e Kevin Cho, pós-doutorando em química, também são coautores.

Os resultados deste estudo têm implicações tanto para o tratamento quanto para o diagnóstico do glioblastoma.

Em geral, pacientes com glioblastoma diagnosticados com os chamados tumores metilados por MGMT tendem a responder melhor à quimioterapia contendo TMZ.

Mas este estudo mostrou que os níveis de metilação do MGMT aumentam e diminuem dependendo do momento circadiano do tumor. Como resultado, os médicos precisam considerar o horário em que as biópsias tumorais são realizadas para comparar adequadamente os resultados e aprimorar o diagnóstico, observaram os autores do estudo.

"Apesar da extensa pesquisa realizada nos últimos 20 anos, a sobrevida mediana dos pacientes com glioblastoma após o tratamento permanece em cerca de 15 meses, o que é uma estatística sombria", disse Herzog. "A introdução da cromoterapia, ou a administração oportuna de medicamentos, pode ajudar a melhorar a situação."

O estudo foi publicado no Journal of Neuro-Oncology.