Nanomaterial que imita proteínas pode tratar doenças neurodegenerativas

Um novo nanomaterial que imita o comportamento das proteínas pode tornar-se um tratamento eficaz para a doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. Este nanomaterial altera a interação entre duas proteínas-chave nas células cerebrais, o que pode ter um poderoso efeito terapêutico.

Os resultados inovadores, publicados recentemente na jornal Advanced Materials, foram possíveis através de uma colaboração entre cientistas da Universidade de Wisconsin-Madison e engenheiros de nanomateriais da Northwestern University..

O trabalho se concentra em mudar a interação entre duas proteínas que se acredita estarem envolvidas em doenças como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica (ELA).

A primeira proteína é chamada Nrf2, que é um tipo específico de proteína chamada fator de transcrição que ativa e desativa genes dentro das células.

Uma das funções importantes do Nrf2 é o seu efeito antioxidante. Embora diferentes doenças neurodegenerativas surjam de diferentes processos patológicos, elas estão unidas pelos efeitos tóxicos do estresse oxidativo nos neurônios e outras células nervosas. O Nrf2 combate esse estresse tóxico nas células cerebrais, ajudando a prevenir o desenvolvimento de doenças.

O professor Jeffrey Johnson da Escola de Farmácia da Universidade de Wisconsin-Madison, juntamente com sua esposa Delinda Johnson, uma cientista sênior da escola, vêm estudando o Nrf2 como um alvo promissor para o tratamento de doenças neurodegenerativas há décadas. Em 2022, os Johnsons e seus colegas descobriram que o aumento da atividade do Nrf2 em um certo tipo de célula cerebral, os astrócitos, ajuda a proteger os neurônios em modelos de camundongos com Alzheimer, resultando em uma redução significativa perda de memória.

Embora pesquisas anteriores sugerissem que o aumento da atividade do Nrf2 poderia ser a base para o tratamento da doença de Alzheimer, os cientistas tiveram dificuldade em direcionar efetivamente essa proteína no cérebro.

"É difícil colocar drogas no cérebro, mas também tem sido muito difícil encontrar drogas que ativem o Nrf2 sem muitos efeitos colaterais", diz Jeffrey Johnson.

E agora apareceu um novo nanomaterial. Conhecido como polímero semelhante a proteína (PLP), este material sintético é projetado para se ligar a proteínas como se fosse a própria proteína. Este simulador em nanoescala foi criado por uma equipe liderada pelo professor de química Nathan Giannekshi, da Northwestern University, e membro do Instituto Internacional de Nanotecnologia da universidade.

Giannecchi projetou vários PLPs para atingir diferentes proteínas. Este PLP específico está estruturado para alterar a interação entre Nrf2 e outra proteína chamada Keap1. A interação destas proteínas, ou via, é um alvo bem conhecido para o tratamento de muitas condições, uma vez que Keap1 controla quando o Nrf2 responde e combate o estresse oxidativo. Em condições normais, Keap1 e Nrf2 estão ligados, mas quando estressados, Keap1 libera Nrf2 para desempenhar sua função antioxidante.

“Foi durante a conversa que Nathan e seus colegas da Grove Biopharma, uma startup focada em direcionar terapeuticamente as interações proteicas, mencionaram a Robert que estavam planejando atingir o Nrf2”, diz Johnson. "E Robert disse: 'Se você vai fazer isso, talvez queira ligar para Jeff Johnson.'"

Logo, os Johnsons e Giannenchi estavam discutindo a possibilidade de fornecer ao laboratório da Universidade de Wisconsin-Madison o modelo de células cerebrais de camundongo necessárias para testar o nanomaterial de Giannenchi.

Jeffrey Johnson diz que inicialmente estava um pouco cético em relação à abordagem PLP, dada a sua falta de familiaridade com ela e a dificuldade geral de atingir com precisão as proteínas nas células cerebrais.

"Mas então um dos alunos de Nathan veio aqui e usou em nossas células e, cara, funcionou muito bem", diz ele. "Então nós realmente investigamos."

O estudo descobriu que o PLP de Giannenchi foi altamente eficaz na ligação ao Keap1, o que liberou o Nrf2 para se acumular nos núcleos das células, aumentando a sua função antioxidante. É importante ressaltar que isso aconteceu sem causar os efeitos colaterais indesejados que afetaram outras estratégias de ativação do Nrf2.

Embora esse trabalho tenha sido realizado em células em cultura, Johnson e Giannenchi agora planejam fazer estudos semelhantes em modelos de doenças neurodegenerativas em ratos, um caminho de pesquisa que eles não esperavam realizar, mas agora estão entusiasmados em prosseguir.

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“Não temos experiência em biomateriais”, diz Delinda Johnson. “Portanto, obter isso da Northwestern e depois desenvolver ainda mais o lado da biologia aqui na Universidade de Wisconsin mostra que esses tipos de colaboração são realmente importantes.”