Estudo liga proteína secretada pelos vasos sanguíneos ao câncer resistente a medicamentos

O câncer é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Uma das principais razões pelas quais o câncer é uma doença tão mortal é a capacidade das células cancerígenas de se tornarem resistentes aos medicamentos.

Depois de décadas de investigação médica, os cientistas compreenderam que os tumores cancerígenos contêm frequentemente uma população especial de células denominadas células estaminais cancerígenas (CSC). Tal como as células estaminais normais, as CSCs podem auto-renovar-se e diferenciar-se em vários tipos de células dentro de um tumor, desempenhando papéis importantes não só no crescimento tumoral e na metástase, mas também no desenvolvimento de resistência aos medicamentos.

Infelizmente, o desenvolvimento de terapias direcionadas especificamente às CSC tem se mostrado bastante desafiador, dada a sua capacidade de adaptação e repovoamento. Portanto, alguns pesquisadores voltaram sua atenção para os vasos sanguíneos dentro do tecido tumoral.

Nos últimos anos, os cientistas descobriram que certas subpopulações de células endoteliais (as células que revestem os vasos sanguíneos) secretam factores angiocrinos que regulam a proliferação e maturação de células estaminais. Compreender quais células produzem esses fatores e quais são suas funções no microambiente tumoral poderia, por sua vez, levar ao desenvolvimento de novas terapias contra o câncer.

Neste contexto, uma equipe de pesquisa do Japão, incluindo o professor Hiroyasu Kidoi e a Dra. Yumiko Hayashi do Departamento de Biologia Vascular Integrativa da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Fukui, conduziu um estudo sobre a proteína 1 secretada relacionada ao frizzled (Sfrp1 ), um fator angiocrino, para esclarecer seu papel nos tecidos tumorais.

Seus resultados foram publicados on-line na revista In Vitro Cellular & Biologia do Desenvolvimento.

“Embora os vasos sanguíneos sejam normalmente vistos apenas como rotas para o fornecimento de oxigénio e nutrientes, a nossa investigação centra-se numa função completamente diferente dos vasos sanguíneos, nomeadamente a produção de factores angiócrinos. Conduzimos este estudo com a ideia de que fatores angiocrinos também podem estar envolvidos na progressão tumoral e procuramos descobrir se o Sfrp1 influencia a manutenção de CSCs e do tecido tumoral em geral”, explica o professor Kidoya.

Para esclarecer essas questões, os pesquisadores criaram camundongos knockout para o gene Sfrp1 (Sfrp1-KO) usando edição do gene CRISPR-Cas9. Eles então transplantaram tumores de carcinoma pulmonar em camundongos Sfrp1-KO e de tipo selvagem e observaram os efeitos do Sfrp1 (ou a falta dele) usando técnicas padrão, como coloração imuno-histoquímica, citometria de fluxo e análise quantitativa da expressão genética.

As experiências iniciais mostraram que a Sfrp1 é produzida por um pequeno subconjunto de células endoteliais vasculares no tecido tumoral e que a sua presença é importante para o crescimento do tumor. O crescimento do tumor foi suprimido em camundongos Sfrp1-KO, e as células tumorais transplantadas com superexpressão de Sfrp1 resultaram em um crescimento tumoral mais rápido.

Curiosamente, os investigadores descobriram que os tumores sem Sfrp1 eram incapazes de suportar populações significativas de CSC no final do crescimento do tumor, apesar destes tumores terem uma percentagem inicial mais elevada de CSC. Esta descoberta é especialmente importante porque indica um dos papéis biológicos da Sfrp1 no microambiente tumoral e a sua participação na patologia do cancro.

“Algumas CSCs em tecidos tumorais estão num estado de proliferação celular interrompida e a sua presença promove o crescimento do tumor e a resistência a medicamentos anticancerosos”, explica o professor Kidoya. "Nossos resultados indicam que o Sfrp1 pode regular a auto-replicação do CSC e o crescimento maligno transitório, bem como manter um estado quiescente."

Outros resultados mostraram que o Sfrp1 não afetou a estrutura dos vasos sanguíneos dentro do tumor, sugerindo que os efeitos observados no crescimento do tumor não estavam relacionados com a vasculatura. Em vez disso, a análise da expressão genética revelou que o Sfrp1 promove a manutenção do CSC modulando a via de sinalização Wnt bem conservada (uma via evolutivamente conservada que regula aspectos importantes da determinação do destino celular, migração celular e organogênese no desenvolvimento embrionário).

No geral, o novo conhecimento fornecido por este estudo pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer que visem mecanismos que ajudem a manter as CSCs.

“O direcionamento para células endoteliais vasculares especializadas envolvidas na produção de fatores angiócrinos pode ajudar a romper o nicho do CSC, servindo como uma abordagem potencial para inibir o crescimento do tumor com efeitos colaterais mínimos”, conclui o professor Kidoya.

“Acredito que isso poderia levar ao desenvolvimento de tratamentos para pacientes com câncer intratável cujos tumores são resistentes a medicamentos contra o câncer, bem como terapias para suprimir a recorrência e metástase do câncer.”

Mais pesquisas baseadas nessas descobertas servirão como um trampolim para tratamentos eficazes para o câncer resistente a medicamentos.