Vacina antitumoral contra a 'colapso' do KRAS: primeiros resultados encorajadores no câncer de pâncreas e cólon

Os resultados finais do ensaio clínico de fase 1 AMPLIFY-201 foram publicados na Nature Medicine: a vacina anfifílica "pronta para uso" ELI-002 2P, direcionada às mutações KRAS (G12D e G12R) e administrada diretamente aos linfonodos por meio do tráfego de albumina, induziu respostas potentes e duradouras de células T em pacientes com câncer pancreático e colorretal com doença residual mínima após tratamento local. A força da resposta imune correlacionou-se com os desfechos clínicos: em pacientes com resposta T "alta", a sobrevida mediana sem recidiva radiológica e a sobrevida global não foram atingidas, enquanto em pacientes "baixas", foram de 3,02 meses e 15,98 meses, respectivamente. Nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

Fundo

• Uma grande necessidade não atendida. Após o tratamento "radical", o câncer de pâncreas (CPA) retorna com muita frequência: em algumas séries, aproximadamente 60 a 80% dos pacientes apresentam recidiva nos primeiros 1 a 2 anos. Em muitos casos, a recidiva pode ser detectada por ctDNA-MRD mais cedo do que por imagem — o status positivo para ctDNA prevê consistentemente recidiva rápida da doença e pior sobrevida.
• Por que KRAS? Mutações do gene KRAS estão presentes em >85–90% dos casos de ACP e em aproximadamente ~50% dos cânceres colorretais; nos subtipos de ACP, os mais comuns são G12D (~40–45%) e G12R (~10–17%). Isso significa que o direcionamento da resposta imune a esses neoantígenos "públicos" potencialmente abrange uma grande proporção de pacientes.
• Em que a vacina difere das "pílulas KRAS"? Os inibidores de KRAS G12C funcionam apenas em uma proporção rara de casos de ACP (~1–2%), e para G12D/G12R, os inibidores químicos ainda estão em fase inicial de testes (por exemplo, MRTX1133). Portanto, a estratégia da vacina — estimular as células T a reconhecer as variantes mais comuns de KRAS — parece prática em casos de ACP/CCR.
• A janela de aplicação é "doença residual mínima ". A lógica é que, quando o tumor não é mais visível, mas o ctDNA/biomarcadores indicam traços de doença, é mais fácil para o sistema imunológico "detectar" lesões microscópicas. É por isso que o AMPLIFY-201 incluiu pacientes com DRM+ após tratamento local.
• Entrega aos linfonodos por meio de "elevação de albumina". No ELI-002, os antígenos peptídicos KRAS (G12D/R) e o adjuvante CpG-7909 são anfifílicos: as "caudas" lipídicas se aderem à albumina e "entregam" o complexo aos linfonodos, onde se forma uma resposta T mais potente do que nas vacinas peptídicas convencionais. Essa plataforma ("carona de albumina") foi validada pré-clinicamente e em fases iniciais.
• Por que "pronto para uso" e não personalizado? Vacinas de mRNA personalizadas para ACP já demonstraram imunogenicidade, mas exigem tempo e produção individualizada para cada paciente. A ELI-002 utiliza epítopos KRAS "públicos" prontos para uso, o que a torna potencialmente mais fácil e rápida de escalonar — uma vantagem importante para a terapia adjuvante.
• Onde está a clínica agora? A Fase 1 do AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) na Nature Medicine demonstrou alta resposta T e sua associação com desfechos em pacientes com ACP/CCR após tratamento local. A Fase 1/2 do AMPLIFY-7P (uma versão expandida com 7 peptídeos) está em andamento com randomização versus observação.

O que é essa vacina e como ela funciona?

ELI-002 2P são antígenos peptídicos anfifílicos para o mutante KRAS (G12D, G12R) + adjuvante anfifílico CpG-7909. As moléculas possuem caudas lipídicas "costuradas", que se ligam à albumina e transportam o complexo do local da injeção para os linfonodos, onde o antígeno é capturado pelas células dendríticas — é assim que se forma uma resposta CD4⁺/CD8⁺ mais forte do que com as vacinas peptídicas convencionais. KRAS é um alvo conveniente: mutações de driver ocorrem em aproximadamente 93% dos casos de ACP e aproximadamente 50% dos casos de CCR, são reconhecidas por muitos alelos HLA e raramente são "perdidas" durante a evolução tumoral.

Projeto AMPLIFY-201

O estudo incluiu 25 pacientes (20 com ACP, 5 com CCR) após tratamento local radical, que não apresentavam sinais tumorais nas imagens, mas que apresentavam doença residual mínima (DRM⁺) – de acordo com ctDNA e/ou marcadores tumorais (CA19-9, CEA). A vacina foi administrada como monoterapia. Na data limite (24 de setembro de 2024), o acompanhamento mediano foi de 19,7 meses; as consultas de protocolo foram concluídas em agosto de 2024.

Principais resultados

• Imunogenicidade. 84% (21/25) dos pacientes geraram respostas de células T específicas para mKRAS; 100% responderam às duas doses máximas de adjuvante. 71% induziram respostas CD4⁺ e CD8⁺; a maioria apresentou perfil citotóxico (granzima B, perforina) e memória.
• Limiar de resposta "efetiva". A análise ROC identificou um limiar de aumento de 9,17 vezes na resposta T (em comparação com o valor basal). Em pacientes acima do limiar, a sobrevida livre de recidiva radiológica mediana não foi atingida, em comparação com 3,02 meses "abaixo do limiar" (HR 0,12; p = 0,0002); a sobrevida global mediana não foi atingida, em comparação com 15,98 meses (HR 0,23; p = 0,0099).
• "Disseminação" de antígenos. A disseminação de antígenos foi observada em 67% dos casos — o aparecimento de células T em antígenos tumorais individuais que não estavam incluídos na vacina. Isso é um sinal de que o ataque primário ao KRAS "intensificou" a imunidade antitumoral.
• Segurança: Nenhum novo sinal de toxicidade foi identificado durante a vigilância estendida.

Por que isso é importante?

O câncer de pâncreas e alguns tumores colorretais com mutações no gene KRAS respondem mal à imunoterapia e frequentemente apresentam recidiva mesmo após tratamento "radical". Aqui, apresentamos uma estratégia realista para a terapia de manutenção de pacientes com DRM⁺: uma vacina padronizada que não requer produção prolongada, com entrega clara aos linfonodos e um biomarcador de benefício (amplitude de resposta T ≥ 9,17×). Isso distingue a ELI-002 das vacinas neoantígenas personalizadas, que são eficazes, mas difíceis de fabricar.

O que isso não prova (limitações)

Esta é uma fase 1 pequena e não randomizada; alguns pacientes receberam terapia subsequente quando os biomarcadores aumentaram, o que pode ter afetado os resultados. A associação entre forte resposta T → benefício clínico é convincente, mas estudos randomizados de fase 2/3 são necessários, inclusive em combinação com quimioterapia/imunoterapia e para outras variantes do KRAS.

O que vem a seguir?

Os autores enfatizam o potencial da intervenção precoce na janela de DRM e do teste de combinações (por exemplo, pontos de verificação) – especialmente porque alguns pacientes sem recidiva radiológica após a vacinação foram submetidos a terapia subsequente. Um programa clínico adicional está em andamento (NCT04853017). Paralelamente, especialistas independentes recomendaram uma interpretação cuidadosa dos resultados da fase 1 e aguardaram a confirmação randomizada.

Fonte: Nature Medicine, 11 de agosto de 2025 - Vacina anfifílica específica para mKRAS e direcionada aos linfonodos em câncer de pâncreas e colorretal: resultados finais do estudo de fase 1 AMPLIFY-201.