Uma nova proteína é descoberta, que se tornará o alvo para o tratamento da diabetes

Em um nível fundamental, o diabetes é uma doença causada pelo estresse. Estresse microscópico, causando inflamação e bloqueando a produção de insulina pâncreas e estresse sistêmico devido à perda de um hormônio que regula o açúcar no sangue. Cientistas da Universidade da Califórnia em San Francisco (UCSF) descobriram uma molécula que desempenha um papel fundamental no aumento do estresse nos primeiros estágios do diabetes, a proteína TXNIP (proteína que interage a tiorredoxina). Esta molécula estimula o desenvolvimento de um processo inflamatório que leva à morte de células pancreáticas que produzem insulina.

Os resultados do estudo são publicados na revista Cell Metabolism em paralelo com o trabalho de cientistas da Universidade de Washington em St. Louis (Universidade de Washington em St. Louis).

Este estudo pode ser chamado de um roteiro para o desenvolvimento de novos medicamentos, cujo mecanismo de ação será o bloqueio dos efeitos TXNIP e a prevenção ou suspensão, assim, do desenvolvimento do processo inflamatório reforçado com proteínas. Os cientistas que trabalham nesta área acreditam que esta estratégia pode beneficiar os pacientes no primeiro estágio da doença, quando o diabetes está apenas começando a se desenvolver ou deve desenvolver em um futuro próximo (este período é chamado de "lua de mel").

Numerosos estudos clínicos mostraram que as mudanças na dieta e em outras abordagens podem atrasar o aparecimento de diabetes em algumas pessoas e até mesmo impedir seu desenvolvimento em outros. O principal objetivo deste estudo - para encontrar uma maneira de prolongar a "lua de mel" por um período indefinido, explica seu diretor Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, professor associado de medicina na UCSF e um investigador na UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) e California Institute for Quantitative biosciências (Instituto das Biociências Quantitativas da Califórnia).

A base do diabetes é uma interrupção da função das células especializadas do pâncreas - células beta, hormônio que produz insulina, regulando o açúcar no sangue. Uma célula beta pode sintetizar um milhão de moléculas de insulina por minuto. Isso significa que cerca de um bilhão de células beta de um pâncreas saudável criam mais moléculas de insulina por ano do que grãos de areia em qualquer praia e em qualquer deserto do mundo. Se as células beta morrem, o pâncreas não pode produzir insulina suficiente, e o corpo não consegue manter níveis adequados de açúcar no sangue. Isso é exatamente o que acontece com a diabetes.

Estudos realizados nos últimos anos permitiram que o Dr. Pope e seus colegas concluíssem que o estresse do retículo endoplasmático (ER) é a raiz da destruição de células beta e diabetes.

O retículo endoplasmático está presente em qualquer célula, e suas estruturas cobertas de membrana são claramente visíveis ao microscópio. Em todas as células, a ER desempenha um papel importante, ajudando a processar e coagular as proteínas sintetizadas por elas. Mas para as células beta, esta estrutura é de particular importância devido à sua função especializada - a secreção de insulina.

A acumulação no retículo endoplasmático (ER) para irremediavelmente níveis elevados de proteínas desdobradas causar hiperactivação das vias de sinalização intracelulares, denominada resposta a proteínas desdobradas (resposta proteína desdobrada, UPR), cuja finalidade é permitir que os programa de apoptose. Os cientistas determinaram que a proteína TXNIP é um nó importante nesta "reação terminal a proteínas não dobradas". A proteína TXNIP é rapidamente induzida por IRE1α, uma quinase bifuncional / endoribonuclease (RNase) do retículo endoplasmático. A proteína hiperativa IRE1α aumenta a estabilidade dos ARN da matriz TXNIP, reduzindo o nível de miRNA miRNA miARN desestabilizante TXNIP. Por sua vez, o aumento da TXNIP nível de proteína activa inflamasomu NLRP3, causando a clivagem de caspase-1 e secreção de 1β interleucina (IL-1β) ratinhos gene remoção txnip Akita reduz a morte de células p pancreáticas durante ER stress e suprime a diabetes devido a proinsulina faseamento incorrecta . Finalmente, os inibidores da pequena molécula RNase IRE1a inibem a síntese de TXNIP bloqueando a secreção de IL-1β. Assim, o caminho do terminal IRE1α-TXNIP utilizado em resposta a proteínas desdobradas para estimular a inflamação asséptica e morte celular programada e pode ser um alvo para o desenvolvimento de fármacos eficazes para o tratamento de doenças degenerativas celulares.

Se você aceitar uma célula beta para uma fábrica em miniatura, a ER pode ser chamada de armazém de envio - o local onde o produto final é maravilhosamente embalado, fornecido com etiquetas de endereço e enviado para o destino.

O retículo endoplasmático de células saudáveis é semelhante a um armazém bem organizado: os bens são processados rapidamente, embalados e enviados. E ER em um estado de estresse se assemelha a ruínas com carga desembaraçada solta em todos os lugares. Quanto mais isso continuar, mais tudo cai em decadência, e o corpo resolve esse problema radicalmente: queima a fábrica no chão quase e fecha o armazém.

Em termos científicos, a célula inicia o que é conhecido como uma "reação às proteínas desdobradas" em ER. Este processo ativa a inflamação mediada pela proteína interleucina-1 (IL-1) e, em última instância, inclui uma morte celular programada pela programação da apoptose.

Em uma escala de todo o corpo, essa perda não é tão terrível: ter cerca de um bilhão de células beta no pâncreas, a maioria das pessoas pode pagar o luxo de perder uma pequena quantidade deles. O problema é que um número muito grande de pessoas queimam muitos "armazéns".

"O pâncreas não tem uma reserva tão grande - se essas células começam a morrer, as restantes têm de funcionar" para duas ", explica o Dr. Papa. Em certo ponto de fratura, o equilíbrio está quebrado e o diabetes se desenvolve.

Reconhecendo a importância do processo inflamatório no desenvolvimento de diabetes, várias empresas farmacêuticas já estão realizando ensaios clínicos de novas drogas, cujo alvo é a proteína interleucina-1.

Em seu trabalho Dr. Papa e seus colegas enfatizam o papel até então jogador-chave subestimado neste processo - proteína TXNIP - como uma nova droga-alvo: TXNIP está envolvido na iniciação da resposta ao estresse ER destrutivo para proteínas desdobradas, inflamação e morte celular.

Os pesquisadores descobriram que, no início desse processo, a proteína IRE1 induz TXNIP, que conduz diretamente à síntese de IL-1 e à inflamação. A remoção do TXNIP da equação protege as células da morte. Na verdade, quando os ratos sem TXNIP são cruzados com animais propensos a desenvolver diabetes, a prole é completamente imune a esta doença, uma vez que suas células beta produtoras de insulina são capazes de sobreviver.

De acordo com o Dr. Papa, a inibição do TXNIP em seres humanos pode proteger suas células beta, possivelmente por atrasar o início do diabetes - uma idéia que agora precisa ser desenvolvida e, em última análise, testada em ensaios clínicos.

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