Descoberta nova proteína que pode ser um alvo para o tratamento da diabetes

Em um nível fundamental, o diabetes é uma doença causada pelo estresse. Estresse microscópico, que causa inflamação e impede o pâncreas de produzir insulina, e estresse sistêmico, devido à perda do hormônio que regula o açúcar no sangue. Cientistas da Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF), descobriram uma molécula que desempenha um papel fundamental na amplificação do estresse nos estágios iniciais do diabetes: a TXNIP (proteína que interage com a tiorredoxina). Essa molécula estimula a inflamação, levando à morte das células produtoras de insulina no pâncreas.

Os resultados do estudo foram publicados na revista Cell Metabolism, paralelamente ao trabalho de cientistas da Universidade de Washington, em St. Louis.

O estudo pode ser visto como um roteiro para o desenvolvimento de novos medicamentos que bloqueiem os efeitos do TXNIP e, assim, previnam ou interrompam a inflamação que ele promove. Cientistas que trabalham na área acreditam que essa estratégia pode beneficiar os pacientes no início da doença, quando o diabetes está apenas começando a se desenvolver ou prestes a se desenvolver (um período conhecido como "período de lua de mel").

Inúmeros estudos clínicos demonstraram que mudanças na dieta e outras abordagens podem retardar o aparecimento do diabetes em algumas pessoas e até mesmo preveni-lo em outras. O principal objetivo deste estudo é encontrar uma maneira de prolongar o período de lua de mel indefinidamente, afirma o líder do estudo, Dr. Feroz Papa, PhD, professor associado de medicina na UCSF e pesquisador do Centro de Diabetes da UCSF e do Instituto de Biociências Quantitativas da Califórnia.

O diabetes é causado por um mau funcionamento de células especializadas do pâncreas, chamadas células beta, que produzem o hormônio insulina, que regula os níveis de açúcar no sangue. Uma única célula beta pode sintetizar um milhão de moléculas de insulina por minuto. Isso significa que cerca de um bilhão de células beta em um pâncreas saudável produzem mais moléculas de insulina por ano do que grãos de areia em qualquer praia ou deserto do mundo. Se as células beta morrem, o pâncreas não consegue produzir insulina suficiente e o corpo não consegue manter os níveis adequados de açúcar no sangue. É exatamente isso que acontece no diabetes.

Pesquisas conduzidas nos últimos anos levaram o Dr. Papa e seus colegas a concluir que o estresse do retículo endoplasmático (RE) é a base da destruição das células beta e do diabetes.

O retículo endoplasmático está presente em todas as células, e suas estruturas revestidas por membrana são facilmente visíveis ao microscópio. Em todas as células, o retículo endoplasmático desempenha um papel vital, ajudando a processar e dobrar as proteínas que sintetizam. Mas, para as células beta, essa estrutura é de particular importância devido à sua função especializada: secretar insulina.

O acúmulo de proteínas desdobradas no retículo endoplasmático (RE) em níveis irreparavelmente altos causa a hiperativação de vias de sinalização intracelulares, denominadas resposta proteica desdobrada (RPD), cujo objetivo é ativar o programa apoptótico. Cientistas descobriram que a proteína TXNIP é um nó importante nessa "resposta proteica desdobrada terminal". A proteína TXNIP é rapidamente induzida por IRE1α, uma quinase bifuncional/endoribonuclease (RNase) do retículo endoplasmático. A hiperatividade da IRE1α aumenta a estabilidade dos RNAs mensageiros da TXNIP, reduzindo os níveis do microRNA miR-17, que desestabiliza a TXNIP. Por sua vez, níveis elevados da proteína TXNIP ativam o inflamassoma NLRP3, causando a clivagem da procaspase-1 e a secreção de interleucina 1β (IL-1β). Em camundongos Akita, a deleção do gene txnip reduz a morte de células β pancreáticas durante o estresse do RE e suprime o diabetes induzido pelo enovelamento incorreto da pró-insulina. Por fim, os inibidores de RNase de molécula pequena IRE1α suprimem a síntese de TXNIP, bloqueando a secreção de IL-1β. Assim, a via IRE1α-TXNIP é usada na resposta terminal a proteínas enoveladas para estimular a inflamação asséptica e a morte celular programada, podendo ser um alvo para o desenvolvimento de fármacos eficazes para o tratamento de doenças degenerativas celulares.

Se você pensar na célula beta como uma fábrica em miniatura, o pronto-socorro pode ser considerado um depósito de remessa — um lugar onde o produto final é lindamente embalado, etiquetado e enviado ao seu destino.

O retículo endoplasmático das células saudáveis é como um armazém bem organizado: as mercadorias são processadas, embaladas e enviadas rapidamente. Mas o pronto-socorro sob estresse assemelha-se a uma ruína com mercadorias sem embalagem espalhadas por aí. Quanto mais tempo isso se prolonga, mais tudo se deteriora, e o corpo resolve o problema radicalmente: praticamente incendeia a fábrica e fecha o armazém.

Em termos científicos, a célula inicia o que é conhecido como "resposta proteica desdobrada" no RE. Esse processo ativa a inflamação mediada pela proteína interleucina-1 (IL-1) e, por fim, aciona um programa de apoptose – morte celular programada.

Em uma escala corporal, essa perda não é tão ruim: com cerca de um bilhão de células beta no pâncreas, a maioria das pessoas pode se dar ao luxo de perder um pequeno número. O problema é que muitas pessoas consomem muito armazenamento.

"O pâncreas não tem tanta reserva assim — se essas células começam a morrer, as restantes precisam trabalhar 'por dois'", explica o Dr. Papa. Em algum momento, o equilíbrio é desequilibrado e o diabetes se desenvolve.

Reconhecendo a importância da inflamação no desenvolvimento do diabetes, várias empresas farmacêuticas já estão conduzindo ensaios clínicos de novos medicamentos que têm como alvo a proteína interleucina-1.

Em seu trabalho, o Dr. Papa e seus colegas destacam o papel de um ator-chave até então subestimado nesse processo, a proteína TXNIP, como um novo alvo para medicamentos: a TXNIP está envolvida na iniciação do estresse destrutivo do RE, na resposta a proteínas desdobradas, na inflamação e na morte celular.

Os cientistas descobriram que, no início desse processo, a proteína IRE1 induz a TXNIP, que leva diretamente à síntese de IL-1 e à inflamação. A remoção da TXNIP da equação protege as células da morte. De fato, quando camundongos com deficiência de TXNIP são cruzados com animais propensos a desenvolver diabetes, a prole fica completamente protegida da doença, pois suas células beta produtoras de insulina têm a oportunidade de sobreviver.

O Dr. Papa acredita que inibir o TXNIP em pessoas pode proteger suas células beta, possivelmente retardando o início do diabetes — uma ideia que agora precisa ser mais desenvolvida e eventualmente testada em ensaios clínicos.

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