Uma abordagem promissora para o desenvolvimento de pílulas contraceptivas para homens

Nos últimos 60 anos, a população mundial aumentou mais de 2,6 vezes. Esse crescimento continua — as projeções mostram que, até 2037, a população chegará a 9 bilhões, ante 8 bilhões em 2022. Esses números reforçam a necessidade do planejamento familiar; no entanto, os avanços na área de contracepção têm sido escassos nas últimas décadas. Isso é especialmente verdadeiro para os homens, para os quais ainda não foram desenvolvidas pílulas anticoncepcionais orais.

Em um estudo publicado na revista Science, pesquisadores do Baylor College of Medicine e colegas demonstraram em modelos animais que um novo método não hormonal e específico para espermatozoides oferece uma opção promissora para contracepção masculina reversível.

"Apesar de os pesquisadores trabalharem em contraceptivos masculinos há muito tempo, ainda não temos uma pílula anticoncepcional para homens", disse o principal autor do estudo, Dr. Martin Matsuk, diretor do Centro de Descoberta de Medicamentos e chefe do departamento de patologia e imunologia do Baylor College of Medicine.

"Neste estudo, nos concentramos em uma nova abordagem: encontrar uma pequena molécula que inibisse a serina/treonina quinase 33 (STK33), uma proteína essencial para a fertilidade em homens e camundongos."

Estudos anteriores demonstraram que o STK33 desempenha um papel fundamental na formação de espermatozoides funcionais. Camundongos nos quais o gene Stk33 foi desativado eram inférteis devido à presença de espermatozoides anormais e à baixa motilidade espermática. Nos homens, a mutação do gene STK33 também leva à infertilidade pelas mesmas razões. É importante ressaltar que esses camundongos e homens não apresentam outros defeitos e o tamanho dos testículos permanece normal.

"O STK33 parece ser um alvo promissor para contracepção masculina com preocupações mínimas de segurança", disse Matsuk, que está no Baylor College of Medicine há 30 anos e ocupa vários cargos de prestígio.

Encontrando um Inibidor Potente de STK33 "Usamos a tecnologia de Química Codificada por DNA (DEC-Tec) para rastrear nossa coleção de bilhões de compostos e descobrir inibidores potentes de STK33", disse a primeira autora do estudo, Dra. Angela Ku, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Matsuka. "Nós e outros grupos usamos essa abordagem para descobrir inibidores de quinase potentes e seletivos."

Os pesquisadores encontraram inibidores potentes de STK33 e criaram versões modificadas deles para torná-los mais estáveis, potentes e seletivos. "Entre essas versões modificadas, o CDD-2807 foi o mais eficaz", acrescentou Ku.

"Em seguida, testamos a eficácia do CDD-2807 em nosso modelo murino", disse a coautora do estudo, Dra. Courtney M. Sutton, pós-doutoranda no laboratório de Matsuk. "Avaliamos múltiplas doses e esquemas de tratamento e, em seguida, determinamos a motilidade e a contagem de espermatozoides dos camundongos, bem como sua capacidade de fertilizar fêmeas."

O medicamento CDD-2807 atravessou eficazmente a barreira hemato-testicular e reduziu a motilidade, a contagem de espermatozoides e a fertilidade em camundongos em baixas doses. "Ficamos satisfeitos em ver que os camundongos não apresentaram sinais de toxicidade com o tratamento com CDD-2807, o medicamento não se acumulou no cérebro e o tratamento não alterou o tamanho testicular, como ocorreu em camundongos com deficiência de Stk33 e em homens com mutação de STK33", observou Sutton.

O ponto importante foi que o efeito contraceptivo foi reversível. Após a interrupção do CDD-2807, a motilidade e a contagem de espermatozoides foram restauradas nos camundongos, que se tornaram férteis novamente.

"Em nosso artigo, também apresentamos a primeira estrutura cristalina do STK33", disse o coautor do estudo, Dr. Choel Kim, professor associado de bioquímica e farmacologia molecular e membro do Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center da Baylor College of Medicine.

"Nossa estrutura cristalina mostrou como um de nossos potentes inibidores interage com a cinase STK33 em três dimensões. Isso nos permitiu modelar e projetar nosso fármaco final, o CDD-2807, com melhores propriedades farmacológicas."

"Este estudo foi um verdadeiro avanço para nossa equipe do Baylor Drug Discovery Center e nossos colaboradores", disse o coautor do estudo, Dr. Minxing Teng, professor assistente de patologia e imunologia e bioquímica e farmacologia molecular na Faculdade de Medicina Baylor. Teng também é cientista do Texas Cancer Research Institute e membro do Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center da Baylor.

"Ao começar com um alvo contraceptivo geneticamente validado, fomos capazes de mostrar que o STK33 também é um alvo contraceptivo quimicamente validado."

"Nos próximos anos, nosso objetivo é avaliar melhor esse inibidor de STK33 e compostos como o CDD-2807 em primatas para determinar sua eficácia como contraceptivos masculinos reversíveis", concluiu Matsuk.