Receptores de sabor amargo (TAS2R): novos alvos para o tratamento de asma, parto prematuro e câncer

Os receptores do sabor amargo não estão apenas na língua e no "argh, não é saboroso". Acontece que esses sensores (família TAS2R) estão localizados em todo o corpo — dos intestinos e trato respiratório à musculatura lisa dos vasos sanguíneos — e participam da regulação das respostas imunológicas, do metabolismo e até da divisão celular. É por isso que hoje são seriamente considerados novos alvos para o tratamento de doenças neurodegenerativas, asma, oncologia e muito mais. Esta é a conclusão de uma ampla revisão publicada na revista Theranostics.

Por que isso é importante?

O mesmo "sensor de perigo" molecular está incorporado em órgãos de barreira essenciais. Isso significa que ele pode ser manipulado farmacologicamente – tanto por agonistas diretos do TAS2R quanto por carreadores de fármacos "inteligentes" que têm como alvo esses receptores. Essa abordagem, simultaneamente, abre novas possibilidades para estratégias anti-inflamatórias, broncodilatadoras, tocolíticas e antitumorais – com chance de serem direcionadas e com baixa toxicidade sistêmica.

O que são esses receptores e onde procurá-los?

TAS2R são receptores da classe GPCR (sete hélices transmembrana); cerca de 25 genes dessa família foram descritos em humanos. Alguns deles são "polígamos" e reconhecem dezenas de moléculas amargas, outros são muito seletivos. E, o mais importante, são expressos muito além das papilas gustativas: no epitélio intestinal, trato respiratório, gengivas, etc.

As membranas mucosas contêm células quimiossensíveis (CCEs) especiais e "células em tufo" que transportam proteínas sinalizadoras do paladar: elas reconhecem alérgenos e micróbios, desencadeiam a resposta imune inata e ajudam a regular o microbioma e a resposta imune tipo II no intestino. Em termos simples, são sensores de "sujeira e ameaça" embutidos nas barreiras do corpo.

O que já era conhecido?

• Nas vias aéreas, a ativação do TAS2R no músculo liso resulta em rápida sinalização de Ca²⁺, abertura dos canais de K⁺ e relaxamento brônquico, e no epitélio ciliado, aumento da depuração ciliar e efeitos antimicrobianos.
• Na mucosa intestinal e respiratória, células em tufos/células quimiossensoriais que usam a sinalização do paladar desencadeiam a resposta imune inata e regulam as interações com a microbiota.
• No músculo liso uterino, a ativação do TAS2R individual bloqueia a entrada de Ca²⁺ e inibe as contrações.
• Em vários tumores, a alta expressão de certos TAS2Rs está associada à melhora da sobrevivência, e sua estimulação em modelos celulares/animais desencadeia apoptose e reduz migração, invasão, características de CSC e resistência a medicamentos.
• Polimorfismos (por exemplo, TAS2R38) estão associados à variabilidade na imunidade inata do trato respiratório superior e à suscetibilidade a infecções, sugerindo personalização.

O que não ficou claro?

O panorama ainda era fragmentado: diferentes subtipos de TAS2R, diferentes tecidos e modelos apresentavam efeitos heterogêneos. O que era necessário era uma revisão que:

1. vinculará mecanismos (cascatas de sinalização comuns, interação com MAPK/ERK, Akt, vias apoptóticas mitocondriais, NO/cGMP),
2. comparar funções específicas do tecido (broncoespasmo, tocólise, imunomodulação, efeitos de barreira),
3. reunirá em um só lugar áreas terapêuticas pré-clínicas (asma/DPOC, parto prematuro, oncologia, neurodegeneração) e tecnologias de administração direcionada (nano direcionamento de subtipos de TAS2R).

Por que a clínica precisa disso: várias direções

Neurodegeneração. No SNC, a inflamação crônica e o estresse oxidativo alimentam a morte neuronal na doença de Alzheimer e Parkinson. A revisão sugere que a ativação do TAS2R pode interferir nessas vias de sinalização; estratégias para administração direcionada de fármacos "via" TAS2R também são consideradas. Esta ainda é uma agenda de pesquisa, mas está ganhando força.

Parto prematuro. Uma linha bastante incomum: a ativação dos receptores de amargor no miométrio (músculo uterino) relaxa bruscamente o útero já contraído, bloqueando os sinais de cálcio – em experimentos com camundongos, o efeito foi mais forte do que o dos tocolíticos atuais. A ideia é criar uma nova classe de medicamentos para a prevenção do parto prematuro, visando o TAS2R.

Oncologia.

• No carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, os agonistas amargos, via TAS2R, aumentam o cálcio intracelular, levando à despolarização mitocondrial, ativação de caspases e apoptose. Uma maior expressão de TAS2R foi correlacionada com melhor sobrevida — um potencial marcador prognóstico e alvo terapêutico.
• No adenocarcinoma pancreático, o TAS2R10 "adoça a pílula" da quimioterapia: a cafeína (seu ligante) aumentou a sensibilidade das células à gemcitabina e ao 5-FU; mecanicamente, por meio da supressão da fosforilação de Akt e da expressão da bomba de resistência a medicamentos ABCG2. Há também um protótipo de administração direcionada: um lipossomo direcionado ao TAS2R9, acumulado com mais precisão no tumor, inibiu seu crescimento em camundongos.
• No neuroblastoma, a superexpressão de TAS2R8/10 reduziu a capacidade de crescimento de células-tronco (características do CSC), migração e invasão, e diminuiu a regulação do HIF-1α e seus alvos metastáticos.
• Na leucemia mieloide aguda, a ativação do TAS2R inibiu a proliferação (parada G0/G1), ativou caspases e reduziu a migração — mais pistas para estratégias medicamentosas.
• No câncer de mama, a estimulação de TAS2R4/14 suprimiu a migração e a proliferação via cascatas de MAPK/ERK e proteína G, alvos candidatos de baixa toxicidade.

Por que isso é promissor?

A ideia é simples: como os TAS2Rs "sabem como" regular a inflamação, o metabolismo, o tônus da musculatura lisa e os programas de sobrevivência celular, eles podem ser controlados por ligantes amargos ou carreadores de fármacos que têm como alvo subtipos específicos de receptores. Isso abre caminho para estratégias anti-inflamatórias/broncodilatadoras, antitumorais e administração direcionada.

Otimismo cauteloso

A maioria dos dados provém de modelos celulares e pré-clínicos; os ensaios clínicos ainda são escassos. Mas a amplitude da "localização" e das funções do TAS2R o torna um exemplo raro de um sistema sensorial que pode se tornar uma ferramenta farmacológica completa, da obstetrícia à oncologia. Vale a pena ficar de olho.