Proteína responsável pela doença inflamatória genética identificada

Uma equipe de pesquisadores liderada pelo Dr. Hirotsugu Oda, do Grupo de Excelência em Pesquisa do Envelhecimento CECAD da Universidade de Colônia, descobriu o papel que um complexo proteico específico desempenha em algumas formas de desregulação imunológica. Este resultado poderá levar ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que visem reduzir a autoinflação e “restaurar” o sistema imunitário de pacientes que sofrem de disfunção genética deste complexo proteico.

O estudo “A perda de função do SHARPIN humano bialélico induz autoinflamação e imunodeficiência” foi publicado na Nature Immunology.

O complexo linear de montagem de ubiquitina (LUBAC), composto pelas proteínas HOIP, HOIL-1 e SHARPIN, é reconhecido há muito tempo por seu papel crítico na manutenção da homeostase imunológica. Estudos anteriores em ratos mostraram consequências graves da perda de SHARPIN, levando a dermatite grave devido à morte excessiva de células da pele. No entanto, as consequências específicas da deficiência de SHARPIN na saúde humana permanecem obscuras até agora.

A equipe de pesquisa relata pela primeira vez dois humanos com deficiência de SHARPIN que apresentam sintomas de autoinflação e imunodeficiência, mas inesperadamente não apresentam problemas dermatológicos, como observado em camundongos.

Após uma investigação mais aprofundada, descobriu-se que esses indivíduos tinham uma resposta canônica de NF-κB prejudicada, uma via importante para a resposta imunológica. Eles também apresentaram sensibilidade aumentada à morte celular causada por membros da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF). O tratamento de um dos pacientes com deficiência de SHARPIN com terapia anti-TNF, que inibe especificamente a morte celular induzida por TNF, resultou na resolução completa da autoinflação no nível celular e na apresentação clínica.

Pesquisas mostram que a morte celular excessiva e descontrolada desempenha um papel crítico nas doenças inflamatórias genéticas humanas. A equipe de Oda adicionou a deficiência de SHARPIN como um novo membro de um grupo de doenças inflamatórias genéticas humanas que eles propõem chamar de “erros inatos de morte celular”.

Proteção contra desregulação imunológica O estudo foi iniciado no laboratório do Dr. Dan Kastner nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) nos Estados Unidos. Os cientistas conseguiram observar um paciente com início na infância de episódios inexplicáveis de febre, artrite, colite e imunodeficiência.

Depois de obter o consentimento informado, eles realizaram o sequenciamento do exoma no paciente e em sua família e descobriram que o paciente tinha uma variante genética disruptiva no gene SHARPIN, levando a níveis indetectáveis da proteína SHARPIN. Eles também descobriram que as células dos pacientes mostraram uma maior propensão à morte tanto nas células cultivadas quanto nas biópsias dos pacientes.

A deficiência de SHARPIN em humanos causa autoinflamação e glicogenose hepática. Fonte: Imunologia Natural (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

A equipe também descobriu que o desenvolvimento de centros germinativos linfóides – microestruturas especializadas nas adenóides que são críticas para a maturação das células B do nosso sistema imunológico e, portanto, para a produção de anticorpos – foi significativamente reduzido devido ao aumento da morte das células B. Estes resultados explicam a imunodeficiência em pacientes e destacam o importante papel do LUBAC na manutenção da homeostase imunológica em humanos.

“Nosso estudo destaca a importância crítica do LUBAC na proteção contra a desregulação imunológica. Ao elucidar os mecanismos moleculares subjacentes à deficiência de LUBAC, estamos abrindo caminho para novas estratégias terapêuticas destinadas a restaurar a homeostase imunológica”, disse Oda, principal autor do estudo.

Ele acrescentou: “Um dos pacientes com deficiência de SHARPIN era dependente de cadeira de rodas há muitos anos antes de o termos visto pela primeira vez. Seus tornozelos estavam doloridos e era muito doloroso andar. O diagnóstico genético nos permitiu identificar a via molecular correta subjacente às suas condições."

Desde que o paciente começou a receber terapia anti-TNF, ele está sem sintomas há quase sete anos. “Como clínico e cientista, estou satisfeito por ter a oportunidade de impactar positivamente a vida de um paciente através da nossa pesquisa”, concluiu Oda.