Identificada a proteína responsável pela doença inflamatória genética

Uma equipe de pesquisadores liderada pelo Dr. Hirotsugu Oda, do Grupo de Excelência em Pesquisa do Envelhecimento do CECAD, da Universidade de Colônia, descobriu o papel que um determinado complexo proteico desempenha em algumas formas de desregulação imunológica. Esse resultado pode levar ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas voltadas para a redução da autoinflação e a "restauração" do sistema imunológico de pacientes que sofrem de uma disfunção genética desse complexo proteico.

O estudo, "Perda de função da SHARPIN humana bialélica induz autoinflamação e imunodeficiência", foi publicado na revista Nature Immunology.

O complexo linear de montagem de ubiquitina (LUBAC), composto pelas proteínas HOIP, HOIL-1 e SHARPIN, é há muito reconhecido por seu papel crítico na manutenção da homeostase imunológica. Estudos anteriores em camundongos demonstraram as graves consequências da perda de SHARPIN, levando a dermatites graves devido à morte excessiva de células da pele. No entanto, as consequências específicas da deficiência de SHARPIN para a saúde humana permanecem obscuras.

A equipe de pesquisa relatou pela primeira vez duas pessoas com deficiência de SHARPIN que apresentam sintomas de autoinflação e imunodeficiência, mas inesperadamente não apresentam problemas dermatológicos como ocorreu em camundongos.

Após investigação mais aprofundada, constatou-se que esses indivíduos apresentavam uma resposta canônica de NF-κB prejudicada, uma importante via de resposta imune. Eles também apresentavam maior suscetibilidade à morte celular induzida por membros da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF). O tratamento de um paciente com deficiência de SHARPIN com terapia anti-TNF, que inibe especificamente a morte celular induzida por TNF, resultou na resolução completa da autoinflação em nível celular e na apresentação clínica.

O estudo mostra que a morte celular excessiva e descontrolada desempenha um papel crítico em doenças inflamatórias genéticas humanas. A equipe de Oda adicionou a deficiência de SHARPIN como um novo membro de um grupo de doenças inflamatórias genéticas humanas que eles propõem chamar de "erros inatos da morte celular".

Proteção contra a desregulação imunológica. O estudo foi iniciado no laboratório do Dr. Dan Kastner, nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), nos Estados Unidos. Os cientistas tiveram a oportunidade de observar um paciente com episódios inexplicáveis de febre, artrite, colite e imunodeficiência, de início na infância.

Após obter o consentimento informado, eles realizaram o sequenciamento do exoma no paciente e em seus familiares e descobriram que o paciente tinha uma variante genética devastadora no gene SHARPIN, que levou a níveis indetectáveis da proteína SHARPIN. Eles também descobriram que as células do paciente apresentavam uma maior propensão à morte, tanto nas células cultivadas quanto nas biópsias do paciente.

A deficiência de SHARPIN em humanos causa autoinflamação e glicogenose hepática. Fonte: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

A equipe também descobriu que o desenvolvimento dos centros germinativos linfoides – microestruturas especializadas nas adenoides que são cruciais para a maturação das células B do nosso sistema imunológico e, portanto, para a produção de anticorpos – foi significativamente reduzido devido ao aumento da morte das células B. Essas descobertas explicam a imunodeficiência dos pacientes e destacam o importante papel do LUBAC na manutenção da homeostase imunológica em humanos.

"Nosso estudo destaca a importância crucial do LUBAC na proteção contra a desregulação imunológica. Ao elucidar os mecanismos moleculares subjacentes à deficiência de LUBAC, abrimos caminho para novas estratégias terapêuticas destinadas a restaurar a homeostase imunológica", disse Oda, principal autor do estudo.

Ele acrescentou: "Um dos pacientes com deficiência de SHARPIN estava em cadeira de rodas há anos antes de o vermos pela primeira vez. Seus tornozelos estavam inflamados e era muito doloroso andar. O diagnóstico genético nos permitiu identificar a via molecular correta por trás de suas condições."

Desde que o paciente começou a receber terapia anti-TNF, ele está livre de sintomas há quase sete anos. "Como clínico e cientista, estou feliz por ter a oportunidade de impactar positivamente a vida de um paciente por meio da nossa pesquisa", concluiu Oda.