Por que os pacientes não fumantes com câncer de pulmão apresentam resultados piores?

Pesquisadores da University College London (UCL), do Instituto Francis Crick e da AstraZeneca descobriram a razão pela qual os tratamentos direcionados para o câncer de pulmão de células não pequenas não funcionam para alguns pacientes, especialmente aqueles que nunca fumaram.

Uma pesquisa publicada na Nature Communications mostra que as células cancerígenas do pulmão com duas mutações genéticas específicas têm maior probabilidade de duplicar a sua carga genómica, o que as ajuda a sobreviver ao tratamento e a desenvolver cancro. Sua estabilidade.

No Reino Unido, o câncer de pulmão é o terceiro tipo de câncer mais comum e a principal causa de mortes por câncer. Cerca de 85% dos pacientes com câncer de pulmão têm câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), e é o tipo mais comum em pacientes que nunca fumaram. Considerado separadamente, o câncer de pulmão em “nunca fumantes” é a quinta principal causa de morte por câncer em todo o mundo.

A mutação genética mais comum encontrada no NSCLC está no gene do receptor de crescimento epidérmico (EGFR), que permite que as células cancerígenas cresçam mais rapidamente. É encontrada em aproximadamente 10–15% dos casos de CPNPC no Reino Unido, especialmente em pacientes que nunca fumaram.

A sobrevivência depende do estágio do câncer, e apenas cerca de um terço dos pacientes com CPNPC em estágio IV e uma mutação EGFR sobrevivem três anos.

Os tratamentos contra o câncer de pulmão direcionados a essa mutação, conhecidos como inibidores de EGFR, estão disponíveis há mais de 15 anos. No entanto, embora os tumores cancerígenos de alguns pacientes diminuam com o uso de inibidores de EGFR, outros pacientes, especialmente aqueles que têm uma mutação adicional no gene p53 (que desempenha um papel na supressão do tumor), não respondem ao tratamento e têm taxas de sobrevivência muito piores. Mas cientistas e médicos ainda não conseguiram explicar por que isso acontece.

Para encontrar a resposta, os investigadores reanalisaram os dados dos ensaios do mais recente inibidor do EGFR, o osimertinib, desenvolvido pela AstraZeneca. Eles analisaram exames de base e os primeiros exames de acompanhamento realizados após vários meses de tratamento em pacientes com mutação de EGFR ou com mutação de EGFR e p53.

A equipe comparou cada tumor em exames, muito maiores do que os medidos no estudo original. Eles descobriram que em pacientes com apenas mutações no EGFR, todos os tumores diminuíram em resposta ao tratamento. Mas em pacientes com ambas as mutações, enquanto alguns tumores diminuíram, outros cresceram, fornecendo evidências de rápida resistência ao medicamento. Este tipo de resposta, em que algumas áreas de cancro, mas não todas, diminuem em resposta ao tratamento medicamentoso num único paciente, é conhecido como uma "resposta mista" e representa um desafio para os oncologistas que cuidam de pacientes com cancro.

Para investigar por que alguns tumores nestes pacientes eram mais suscetíveis à resistência aos medicamentos, a equipe estudou então um modelo de camundongo com mutações no EGFR e no p53. Eles descobriram que dentro dos tumores resistentes nesses camundongos, muito mais células cancerígenas duplicaram sua carga genômica, dando-lhes cópias extras de todos os seus cromossomos.

Os investigadores trataram então células de cancro do pulmão em laboratório, algumas com apenas uma mutação do EGFR e outras com ambas as mutações, com um inibidor do EGFR. Eles descobriram que após cinco semanas de exposição ao medicamento, uma porcentagem significativamente maior de células com mutação dupla e carga genômica dupla se expandiu para novas células resistentes ao medicamento.

O professor Charles Swanton, da University College London e do Francis Crick Institute, disse: "Mostramos por que ter uma mutação p53 está associada a uma pior sobrevida em pacientes com câncer de pulmão não relacionado ao tabagismo, que é uma combinação de EGFR e mutações p53 que permitem a duplicação do genoma. Isso aumenta o risco de desenvolvimento de células resistentes a medicamentos através da instabilidade cromossômica."

Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas já são testados para mutações de EGFR e p53, mas atualmente não existe um teste padrão para detectar a presença de duplicações do genoma completo. Os pesquisadores já estão buscando maneiras de desenvolver um teste diagnóstico para uso clínico.

Crispin Highley, da University College London e oncologista consultor do University Hospital London, disse: “Assim que pudermos identificar pacientes com mutações EGFR e p53 cujos tumores apresentam duplicações completas do genoma, seremos capazes de tratar esses pacientes de forma mais seletiva. Isto pode significar uma vigilância mais intensiva, radioterapia ou ablação precoce para atingir tumores resistentes, ou uso precoce de combinações de inibidores de EGFR, como o osimertinib, com outros medicamentos, incluindo quimioterapia."