Porque é que os doentes com cancro do pulmão que não fumam têm piores resultados?

Pesquisadores da University College London (UCL), do Instituto Francis Crick e da AstraZeneca descobriram o motivo pelo qual tratamentos direcionados para câncer de pulmão de células não pequenas não funcionam em alguns pacientes, especialmente aqueles que nunca fumaram.

Um estudo publicado na Nature Communications mostra que células de câncer de pulmão com duas mutações genéticas específicas têm maior probabilidade de dobrar sua carga genômica, o que as ajuda a sobreviver ao tratamento e desenvolver resistência a ele.

No Reino Unido, o câncer de pulmão é o terceiro tipo mais comum de câncer e a principal causa de morte por câncer. Cerca de 85% dos pacientes com câncer de pulmão têm câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), sendo o tipo mais comum em pacientes que nunca fumaram. Considerando separadamente, o câncer de pulmão em "nunca fumantes" é a quinta causa mais comum de morte por câncer em todo o mundo.

A mutação genética mais comum encontrada no CPNPC envolve o gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que permite que as células cancerígenas cresçam mais rapidamente. Ela é encontrada em cerca de 10 a 15% dos casos de CPNPC no Reino Unido, particularmente em pacientes que nunca fumaram.

A sobrevivência depende do estágio do câncer, e apenas cerca de um terço dos pacientes com CPNPC em estágio IV e mutação do EGFR sobrevivem por três anos.

Tratamentos para câncer de pulmão que têm como alvo essa mutação, conhecidos como inibidores do EGFR, existem há mais de 15 anos. No entanto, enquanto os tumores cancerígenos de alguns pacientes diminuem com inibidores do EGFR, outros pacientes, particularmente aqueles com uma mutação adicional no gene p53 (que desempenha um papel na supressão de tumores), não respondem ao tratamento e apresentam taxas de sobrevida muito piores. Mas cientistas e médicos não conseguiram explicar por que isso acontece.

Para encontrar a resposta, os pesquisadores reanalisaram dados de ensaios clínicos com o mais novo inibidor de EGFR da AstraZeneca, o osimertinibe. Eles analisaram exames de imagem de base e os primeiros exames de acompanhamento realizados após vários meses de tratamento em pacientes com mutação do EGFR ou mutação do EGFR e do p53.

A equipe comparou cada tumor nas imagens, muito mais do que o medido no estudo original. Eles descobriram que, em pacientes com apenas mutações no EGFR, todos os tumores diminuíram em resposta ao tratamento. Mas, em pacientes com ambas as mutações, enquanto alguns tumores diminuíram, outros cresceram, evidenciando uma rápida resistência ao medicamento. Esse tipo de resposta, em que algumas, mas não todas as áreas do câncer, diminuem em resposta ao tratamento medicamentoso em um único paciente, é conhecido como "resposta mista" e representa um desafio para oncologistas que cuidam de pacientes com câncer.

Para investigar por que alguns tumores nesses pacientes eram mais suscetíveis à resistência a medicamentos, a equipe examinou um modelo murino com mutações no EGFR e no p53. Eles descobriram que, dentro dos tumores resistentes nesses camundongos, muito mais células cancerígenas tinham dobrado sua carga genômica, o que lhes dava cópias extras de todos os seus cromossomos.

Os pesquisadores então trataram células de câncer de pulmão em laboratório, algumas com apenas uma mutação do EGFR e outras com ambas as mutações, com um inibidor do EGFR. Eles descobriram que, após cinco semanas de exposição ao medicamento, uma porcentagem significativamente maior de células com a dupla mutação e a dupla carga genômica havia se multiplicado em novas células resistentes ao medicamento.

O professor Charles Swanton, do University College London e do Instituto Francis Crick, afirmou: "Mostramos por que a presença de uma mutação no gene p53 está associada a uma pior sobrevida em pacientes com câncer de pulmão não fumante, uma combinação de mutações no gene EGFR e no gene p53 que permite a duplicação do genoma. Isso aumenta o risco de desenvolvimento de células resistentes a medicamentos devido à instabilidade cromossômica."

Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas já estão sendo testados para mutações no gene EGFR e no gene p53, mas atualmente não existe um teste padrão para detectar a presença de duplicação do genoma completo. Pesquisadores já estão buscando maneiras de desenvolver um teste diagnóstico para uso clínico.

O Dr. Crispin Highley, do University College London e oncologista consultor do University Hospitals London, afirmou: "Assim que conseguirmos identificar pacientes com mutações no EGFR e no p53 cujos tumores apresentam duplicações do genoma completo, poderemos tratá-los de forma mais seletiva. Isso pode significar vigilância mais intensiva, radioterapia ou ablação mais precoces para atingir tumores resistentes, ou uso mais precoce de combinações de inibidores do EGFR, como o osimertinibe, com outros medicamentos, incluindo quimioterapia."