Os investigadores descobriram uma nova via para a morte das células cancerosas com quimioterapia

A quimioterapia destrói células cancerígenas. Mas a forma como essas células morrem parece ser diferente do que se entendia até então. Pesquisadores do Instituto Holandês do Câncer, liderados por Tijn Brummelkamp, descobriram uma forma completamente nova de morte das células cancerígenas: através do gene Schlafen11.

Esta é uma descoberta bastante inesperada. Pacientes com câncer são tratados com quimioterapia há quase um século, mas esse caminho para a morte celular nunca havia sido observado antes. Onde e quando isso ocorre nos pacientes precisa ser mais investigado. Essa descoberta pode, em última análise, ter implicações para o tratamento de pacientes com câncer. Eles publicaram suas descobertas na revista Science.

Muitos tratamentos contra o câncer danificam o DNA das células. Após muitos danos irreversíveis, as células podem iniciar sua própria morte. A biologia escolar nos ensina que uma proteína chamada p53 assume o controle desse processo. A p53 garante que o DNA danificado seja reparado, mas inicia o suicídio celular quando o dano se torna muito grave. Isso impede que as células se dividam descontroladamente e formem câncer.

Surpresa: Pergunta sem resposta

Parece um sistema infalível, mas a realidade é mais complexa. "Em mais da metade dos tumores, a p53 não funciona mais", diz Brummelkamp. "O principal agente, a p53, não desempenha nenhum papel. Então, por que células cancerosas sem p53 ainda morrem quando seu DNA é danificado com quimioterapia ou radiação? Para minha surpresa, essa era uma pergunta sem resposta."

Seu grupo de pesquisa descobriu então, juntamente com o grupo da colega Revuena Agami, uma maneira até então desconhecida pela qual as células morrem após danos no DNA. No laboratório, eles injetaram quimioterapia em células cujo DNA havia sido cuidadosamente modificado. Brummelkamp diz: "Estávamos procurando uma alteração genética que permitisse às células sobreviver à quimioterapia. Nosso grupo tem muita experiência em desativar genes seletivamente, o que poderíamos explorar plenamente aqui."

Um novo ator importante na morte celular Ao desativar genes, a equipe de pesquisa descobriu uma nova via para a morte celular, liderada pelo gene Schlafen11 (SLFN11). O pesquisador principal, Nicolas Boon, afirmou: "Quando o DNA é danificado, o SLFN11 desativa as fábricas de proteínas das células: os ribossomos. Isso coloca um enorme estresse nessas células, levando à sua morte. A nova via que descobrimos ignora completamente o p53."

O gene SLFN11 não é novo na pesquisa do câncer. Ele costuma ser inativo em tumores de pacientes que não respondem à quimioterapia, diz Brummelkamp. "Agora podemos explicar essa conexão. Quando as células não têm SLFN11, elas não morrem dessa forma em resposta a danos no DNA. As células sobreviverão e o câncer continuará."

Impacto no tratamento do câncer

"Essa descoberta abre muitas novas questões de pesquisa, o que é típico da pesquisa básica", diz Brummelkamp.

Demonstramos nossa descoberta em células cancerígenas cultivadas em laboratório, mas muitas questões importantes permanecem: onde e quando essa via ocorre em pacientes? Como ela afeta a imunoterapia ou a quimioterapia? Afeta os efeitos colaterais dos tratamentos contra o câncer? Se essa forma de morte celular também se mostrar significativa em pacientes, essa descoberta terá implicações para o tratamento do câncer. Essas são questões importantes a serem exploradas mais a fundo.

Desligando genes, um de cada vez. Os humanos possuem milhares de genes, muitos dos quais com funções que não conhecemos. Para determinar o papel dos nossos genes, o pesquisador Brummelkamp desenvolveu um método usando células haploides. Essas células contêm apenas uma cópia de cada gene, ao contrário das células normais do nosso corpo, que contêm duas cópias. Manipular duas cópias pode ser difícil em experimentos genéticos, pois as alterações (mutações) frequentemente ocorrem em apenas uma delas. Isso dificulta a observação dos efeitos dessas mutações.

Juntamente com outros pesquisadores, Brummelkamp passou anos descobrindo processos críticos para doenças usando esse método versátil. Por exemplo, seu grupo descobriu recentemente que as células podem produzir lipídios de uma maneira diferente da que se conhecia anteriormente.

Eles descobriram como certos vírus, incluindo o mortal vírus Ebola, conseguem penetrar nas células humanas. Investigaram a resistência das células cancerígenas a certas terapias e identificaram proteínas que atuam como freios no sistema imunológico, com implicações para a imunoterapia contra o câncer.

Nos últimos anos, sua equipe descobriu duas enzimas que permaneceram desconhecidas por quatro décadas e que se mostraram vitais para a função muscular e o desenvolvimento do cérebro.