Sistema de distribuição de medicamentos em circuito fechado pode melhorar a quimioterapia

Quando pacientes com câncer passam por quimioterapia, as doses da maioria dos medicamentos são calculadas com base na área da superfície corporal do paciente. Este indicador é estimado usando uma equação na qual a altura e o peso do paciente são substituídos. Esta equação foi formulada em 1916 com base em dados de apenas nove pacientes.

Esta abordagem simplista para dosagem não leva em consideração outros fatores e pode resultar na prescrição de muito ou pouco medicamento ao paciente. Como resultado, alguns pacientes podem apresentar toxicidade excessiva ou falta de eficácia da quimioterapia.

Para melhorar a precisão da dosagem de quimioterapia, os engenheiros do MIT desenvolveram uma abordagem alternativa que permite que a dose seja personalizada para cada paciente. O sistema mede a quantidade de medicamento no corpo do paciente, e esses dados são inseridos no controlador, que pode ajustar a taxa de infusão de acordo.

Essa abordagem pode ajudar a compensar as diferenças na farmacocinética do medicamento causadas pela composição corporal, predisposição genética, toxicidade orgânica induzida pela quimioterapia, interações com outros medicamentos e alimentos e flutuações circadianas nas enzimas responsáveis pela quebra dos medicamentos quimioterápicos, dizem os pesquisadores.

"Ao reconhecer os avanços na compreensão de como os medicamentos são metabolizados e aplicar ferramentas de engenharia para simplificar a dosagem personalizada, acreditamos que podemos ajudar a transformar a segurança e a eficácia de muitos medicamentos", diz Giovanni Traverso, professor assistente de engenharia mecânica no MIT e gastroenterologista no hospital. Brigham and Women's Hospital e autor sênior do estudo.

Louis DeRidder, um estudante de pós-graduação do MIT, é o autor principal do artigo publicado no Med.

Monitoramento contínuo

Neste estudo, os pesquisadores se concentraram em um medicamento chamado 5-fluorouracil, que é usado para tratar câncer colorretal e outros tipos de câncer. O medicamento é geralmente administrado durante um período de 46 horas e a dosagem é determinada usando uma fórmula baseada na altura e no peso do paciente, o que fornece uma estimativa da área da superfície corporal.

No entanto, essa abordagem não leva em conta as diferenças na composição corporal, que podem afetar a distribuição do medicamento no corpo, ou variações genéticas que afetam seu metabolismo. Essas diferenças podem levar a efeitos colaterais prejudiciais se houver muito medicamento. Se o medicamento não for suficiente, ele pode não matar o tumor como esperado.

"Pessoas com a mesma área de superfície corporal podem ter alturas e pesos muito diferentes, massa muscular ou genética diferentes, mas, desde que a altura e o peso colocados nessa equação forneçam a mesma área de superfície corporal, sua dose é idêntica", diz DeRidder, um candidato a doutorado no programa de engenharia médica e física médica no Programa de Ciências da Saúde e Tecnologia Harvard-MIT.

Outro fator que pode alterar a quantidade de medicamento no sangue a qualquer momento é a flutuação circadiana de uma enzima chamada dihidropirimidina desidrogenase (DPD), que decompõe o 5-fluorouracil. A expressão do DPD, como muitas outras enzimas no corpo, é regulada por um ritmo circadiano. Portanto, a degradação do 5-FU DPD não é constante, mas varia dependendo da hora do dia. Esses ritmos circadianos podem resultar em flutuações dez vezes maiores na quantidade de 5-fluorouracil no sangue de um paciente ao longo de uma infusão.

"Usando a área da superfície corporal para calcular a dose de quimioterapia, sabemos que duas pessoas podem ter toxicidades completamente diferentes do 5-fluorouracil. Um paciente pode ter ciclos de tratamento com toxicidade mínima e, em seguida, um ciclo com toxicidade terrível. Algo mudou na forma como esse paciente metabolizou a quimioterapia de um ciclo para o outro. Nosso método de dosagem desatualizado não captura essas mudanças, e os pacientes sofrem como resultado", diz Douglas Rubinson, oncologista clínico do Dana-Farber Cancer Institute e autor do artigo.

Uma forma de tentar compensar a variabilidade na farmacocinética da quimioterapia é uma estratégia chamada monitorização terapêutica de medicamentos, na qual o paciente fornece uma amostra de sangue no final de um ciclo de tratamento. Depois que esta amostra for analisada quanto às concentrações do medicamento, a dosagem pode ser ajustada, se necessário, no início do próximo ciclo (geralmente após duas semanas para o 5-fluorouracil).

Esta abordagem demonstrou levar a melhores resultados para os pacientes, mas não tem sido amplamente utilizada para quimioterapias como o 5-fluorouracil.

Os pesquisadores do MIT queriam desenvolver um tipo semelhante de monitoramento, mas de forma automatizada, que pudesse personalizar a dosagem dos medicamentos em tempo real, o que poderia levar a melhores resultados para os pacientes.

Em seu sistema de circuito fechado, as concentrações dos medicamentos podem ser monitoradas continuamente e essas informações são usadas para ajustar automaticamente a taxa de infusão do medicamento quimioterápico para manter a dose dentro da faixa alvo.

Este sistema de circuito fechado permite que a dosagem do medicamento seja personalizada para levar em conta os ritmos circadianos de alterações nos níveis de enzimas metabolizadoras de medicamentos, bem como quaisquer alterações na farmacocinética do paciente desde o último tratamento, como toxicidade orgânica induzida por quimioterapia.

Para tornar a dosagem da quimioterapia mais precisa, os engenheiros do MIT desenvolveram uma forma de medir continuamente a quantidade de medicamento no corpo de um paciente durante uma infusão de horas. Isso ajudará a compensar as diferenças causadas pela composição corporal, genética, toxicidade de medicamentos e flutuações circadianas. Fonte: Fornecido por pesquisadores.

O novo sistema desenvolvido pelos pesquisadores, conhecido como CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), utiliza equipamentos disponíveis comercialmente para cada etapa. Amostras de sangue são coletadas a cada cinco minutos e rapidamente preparadas para análise. A concentração de 5-fluorouracil no sangue é medida e comparada com o intervalo alvo.

A diferença entre as concentrações alvo e medidas é inserida no algoritmo de controle, que então ajusta a taxa de infusão, se necessário, para manter a dose dentro da faixa de concentração na qual o medicamento é eficaz e não tóxico.

“Desenvolvemos um sistema no qual podemos medir continuamente as concentrações dos medicamentos e ajustar a taxa de infusão de acordo para manter as concentrações dos medicamentos dentro da janela terapêutica”, diz DeRidder.

Ajuste rápido

Em testes em animais, os pesquisadores descobriram que, usando CLAUDIA, foram capazes de manter a quantidade de droga circulando no corpo dentro da faixa-alvo cerca de 45% das vezes.

Os níveis do medicamento em animais que receberam quimioterapia sem CLAUDIA permaneceram na faixa alvo apenas 13% do tempo, em média. Neste estudo, os pesquisadores não testaram a eficácia dos níveis do medicamento, mas acredita-se que manter as concentrações dentro da janela alvo resulta em melhores resultados e menos toxicidade.

CLAUDIA também conseguiu manter a dose de 5-fluorouracil na faixa alvo mesmo quando recebeu um medicamento que inibe a enzima DPD. Em animais tratados com este inibidor sem monitoramento e ajuste contínuos, os níveis de 5-fluorouracil aumentaram até oito vezes.

Para esta demonstração, os pesquisadores realizaram manualmente cada etapa do processo usando equipamentos disponíveis no mercado, mas agora planejam automatizar cada etapa para que o monitoramento e os ajustes de dose possam ser feitos sem intervenção humana.

Para medir as concentrações de medicamentos, os pesquisadores usaram cromatografia líquida de alta eficiência e espectrometria de massa (HPLC-MS), uma técnica que pode ser adaptada para detectar praticamente qualquer tipo de medicamento.

“Vislumbramos um futuro em que poderemos usar CLAUDIA para qualquer medicamento que tenha propriedades farmacocinéticas adequadas e seja detectável por HPLC-MS, permitindo dosagem personalizada para muitos medicamentos diferentes”, diz DeRidder.