Os cientistas descobriram a causa e o possível tratamento de uma doença autoimune rara nos porto-riquenhos

Uma doença autoimune rara, com um nome difícil de pronunciar, pode estar afetando pessoas de ascendência porto-riquenha por meio de uma via genética recém-descoberta, afirmam cientistas envolvidos na descoberta. A descoberta, eles sugerem, poderá um dia auxiliar no aconselhamento genético e no tratamento da doença.

A doença é chamada de poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica, mas os médicos costumam usar a sigla APECED. Pessoas com a doença sofrem ataques autoimunes graves nas glândulas endócrinas, mas o distúrbio raramente deixa algum tecido ou órgão intocado. Os pacientes são particularmente suscetíveis a infecções causadas por várias espécies de Candida, o patógeno fúngico mais comum no mundo.

A APECED é considerada não apenas uma doença rara, mas também potencialmente fatal, geralmente causada pelas chamadas mutações bialélicas. Isso significa que as mutações estão presentes em ambas as cópias do gene AIRE, sendo uma delas herdada de cada genitor.

No entanto, um estudo com 104 pacientes, realizado por cientistas do Laboratório de Imunologia Clínica e Microbiologia do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) em Bethesda, Maryland, identificou um pequeno subconjunto de 17 pacientes com uma variante genética até então desconhecida que causa a doença. Desses 17 pacientes, 15 eram descendentes de porto-riquenhos.

Descoberta de um novo mecanismo genético

"A APECED é uma doença autoimune monogênica com risco de vida", disse o Dr. Sebastian Ochoa, autor principal do estudo publicado na revista Science Translational Medicine. O gene AIRE (do inglês autoimmune regulator) é o principal fator genético responsável pela doença. Mas a equipe do NIAID descobriu uma nova mutação que causa a condição.

Mutações no gene AIRE desencadeiam uma cascata de eventos negativos, sendo o mais insidioso a proliferação de células T hiperativas. Essas células imunes, normalmente formadas no timo, emergem dele prontas para ações destrutivas, atacando tecidos, glândulas e órgãos.

Os sintomas da APECED incluem erupções cutâneas, queda de cabelo, diarreia e constipação alternadas, problemas renais, doença de Addison (dano às glândulas suprarrenais), danos ao esmalte dentário e pressão alta. Olhos secos e ceratite, que podem levar à cegueira se não forem tratados, também são comuns.

Em seus estágios mais avançados, a APECED pode levar à insuficiência renal, sepse e carcinoma espinocelular da boca e do esôfago. A doença é bastante rara, afetando 1 em 100.000 a 500.000 pessoas. No entanto, entre finlandeses, sardos e judeus iranianos, o risco é significativamente maior, de 1 em 9.000 a 25.000.

---

A Conexão Porto-riquenha e o Novo Mecanismo

Entre os pacientes porto-riquenhos, a equipe encontrou uma variante genética única no RNA não codificador do gene AIRE, provavelmente relacionada a uma "variante fundamental" trazida para a ilha da província espanhola de Cádiz.

"Nossos estudos mostraram que essa variante é a principal variante mutacional causadora de APECED na população porto-riquenha", escreveu o Dr. Ochoa.

Cientistas descobriram um sítio de splicing críptico em um dos íntrons não codificantes do gene AIRE. Esse sítio levou à inclusão de um pseudoexon – uma sequência anormal que interferia na formação normal do RNA mensageiro (mRNA) e levava à criação de uma proteína não funcional.

Tratamento potencial

Utilizando um oligonucleotídeo antisense, os pesquisadores conseguiram restaurar o splicing e a produção de mRNA normais. Embora mais pesquisas sejam necessárias, esta descoberta estabelece a base para o desenvolvimento de uma abordagem terapêutica.

Conclusão

A pesquisa da equipe de Ochoa fornece novos insights sobre a genética da APECED, particularmente entre porto-riquenhos. Essas descobertas podem aprimorar o aconselhamento genético, o diagnóstico e o tratamento dessa doença rara, mas devastadora.