O sono limpa o cérebro de toxinas e metabolitos

Um estudo recente publicado na revista Nature Neuroscience descobriu que a limpeza do cérebro é reduzida durante a anestesia e o sono.

O sono é um estado de inatividade vulnerável. Considerando os riscos dessa vulnerabilidade, sugere-se que o sono pode trazer alguns benefícios. Sugere-se que o sono elimina toxinas e metabólitos do cérebro por meio do sistema glinfático. Essa sugestão tem implicações importantes; por exemplo, a redução da eliminação de toxinas devido à falta crônica de sono pode agravar a doença de Alzheimer.

Os mecanismos e vias anatômicas pelos quais toxinas e metabólitos são eliminados do cérebro permanecem obscuros. De acordo com a hipótese glinfática, o fluxo de fluido basal, impulsionado por gradientes de pressão hidrostática das pulsações arteriais, elimina ativamente sais do cérebro durante o sono de ondas lentas. Além disso, doses sedativas de anestésicos aumentam a depuração. Ainda não se sabe se o sono melhora a depuração por meio do aumento do fluxo basal.

Neste estudo, os pesquisadores mediram o movimento de fluidos e a depuração cerebral em camundongos. Primeiro, determinaram o coeficiente de difusão do isotiocianato de fluoresceína (FITC)-dextrana, um corante fluorescente. O FITC-dextrana foi injetado no núcleo caudado e a fluorescência foi medida no córtex frontal.

Os experimentos iniciais envolveram a espera pelo estado estacionário, o branqueamento do corante em um pequeno volume de tecido e a determinação do coeficiente de difusão medindo a taxa de movimento do corante não branqueado para a área branqueada. A técnica foi validada medindo a difusão de FITC-dextrana em géis de agarose simuladores cerebrais, modificados para aproximar a absorção óptica e a dispersão de luz do cérebro.

Os resultados mostraram que o coeficiente de difusão do FITC-dextrano não diferiu entre os estados anestesiado e de sono. A equipe então mediu a depuração cerebral em diferentes estados de vigília. Eles utilizaram uma pequena quantidade do corante fluorescente AF488 em camundongos que receberam injeção de solução salina ou anestésico. Esse corante se movia livremente no parênquima e pôde ajudar a quantificar com precisão a depuração cerebral. Também foram feitas comparações entre os estados de vigília e de sono.

Em concentrações máximas, a depuração foi de 70 a 80% em camundongos tratados com solução salina, indicando que os mecanismos normais de depuração não foram prejudicados. No entanto, a depuração foi significativamente reduzida com o uso de anestésicos (pentobarbital, dexmedetomidina e cetamina-xilazina). Além disso, a depuração também foi reduzida em camundongos dormindo em comparação com camundongos acordados. No entanto, o coeficiente de difusão não apresentou diferença significativa entre os estados anestesiado e dormindo.

A. Três ou cinco horas após a injeção de AF488 na CPu, os cérebros foram congelados e cortados em criossecções de 60 μm de espessura. A intensidade média de fluorescência de cada secção foi medida por microscopia de fluorescência; as intensidades médias dos grupos de quatro secções foram então calculadas.

B. A intensidade média de fluorescência foi convertida em concentração usando os dados de calibração apresentados na Figura Suplementar 1 e plotada em relação à distância anteroposterior do ponto de injeção para os estados de vigília (preto), sono (azul) e anestesia com KET-XYL (vermelho). A parte superior são os dados em 3 horas. A parte inferior são os dados em 5 horas. As linhas representam ajustes gaussianos aos dados, e as barras de erro mostram intervalos de confiança de 95%. Em 3 e 5 h, as concentrações de KET-XYL durante a anestesia (P < 10⁻⁶ em 3 h; P < 10⁻⁶ em 5 h) e sono (P = 0,0016 em 3 h; P < 10⁻⁴ em 5 h) foram significativamente maiores do que aquelas durante a vigília (ANOVA bidirecional com correção de comparação múltipla de Bonferroni-Holm).

C. Imagens representativas de cortes cerebrais a diferentes distâncias (anteroposteriores) do local da injeção de AF488 após 3 horas (três fileiras superiores) e após 5 horas (três fileiras inferiores). Cada fileira representa dados para três estados de vigília (vigília, sono e anestesia com KET-XYL).

O estudo constatou que a depuração cerebral foi reduzida durante a anestesia e o sono, o que contradiz relatos anteriores. A depuração pode variar entre os locais anatômicos, mas o grau de variação pode ser pequeno. No entanto, a inibição da depuração pela cetamina-xilazina foi significativa e independente do local.

Nicholas P. Franks, um dos autores do estudo, disse: "A área de pesquisa tem se concentrado tanto na ideia de limpeza como uma das principais razões pelas quais dormimos que ficamos muito surpresos com os resultados opostos."

É particularmente importante observar que os resultados referem-se a um pequeno volume de corante que se move livremente no espaço extracelular. Moléculas maiores podem apresentar comportamento diferente. Além disso, os mecanismos precisos pelos quais o sono e a anestesia afetam a depuração cerebral permanecem obscuros; no entanto, essas descobertas desafiam a noção de que a função primária do sono é limpar o cérebro de toxinas.