O semaglutide reduz os riscos cardíacos em indivíduos com excesso de peso e obesos sem diabetes

Recentemente, um estudo foi publicado no periódico Diabetes Care, no qual um grupo de pesquisadores avaliou os efeitos cardiovasculares da semaglutida de acordo com os níveis basais de hemoglobina glicada (HbA1c) e alterações nos níveis de HbA1c em uma análise pré-especificada, Efeitos da semaglutida nos resultados cardiovasculares em pessoas com sobrepeso ou obesidade (SELECT).

Taxas aumentadas de eventos cardiovasculares são observadas durante a transição de normoglicemia para diabetes, com altos níveis de glicemia de jejum e disglicemia sendo preditores independentes de desfechos adversos. Altos níveis de glicose contribuem para o desenvolvimento de doença arterial coronariana, doença arterial periférica, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca. Reduzir os níveis de glicose dentro da faixa-alvo é importante para reduzir o risco cardiovascular. Embora mudanças no estilo de vida, metformina e tiazolidinedionas melhorem os fatores de risco, eles não reduziram a taxa de eventos cardiovasculares em pré-diabetes. Agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) reduziram a taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular por meio de mecanismos que incluem redução da inflamação e melhora dos fatores de risco. Mais estudos são necessários para entender os mecanismos e a eficácia em diferentes populações glicêmicas.

O estudo SELECT foi uma avaliação multicêntrica, randomizada, duplo-cega e controlada por placebo dos efeitos da administração semanal de 2,4 mg de semaglutida, em comparação com placebo, em eventos cardiovasculares em pessoas com doença cardiovascular, sobrepeso ou obesidade sem diabetes. O estudo foi aprovado pelas autoridades regulatórias e éticas. Os participantes deveriam ter pelo menos 45 anos de idade, índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou superior e doença cardiovascular estabelecida. Pacientes com diabetes preexistente, HbA1c elevada, uso recente de antidiabéticos, insuficiência cardíaca grave, insuficiência renal, eventos cardiovasculares recentes ou revascularização planejada foram excluídos.

Os participantes foram randomizados para receber semaglutida ou placebo, com a dose aumentando gradualmente para 2,4 mg. Os níveis de HbA1c foram medidos no início do estudo, na semana 20 e anualmente, categorizados de acordo com as recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA) e do Comitê Consultivo Internacional de Diabetes.

O estudo incluiu 17.604 participantes, dos quais 8.803 receberam semaglutida e 8.801 receberam placebo. Os participantes foram distribuídos uniformemente entre os subgrupos de HbA1c basal: 33,5% tinham HbA1c < 5,7%, 34,6% tinham HbA1c de 5,7% a < 6,0% e 31,9% tinham HbA1c de 6,0% a < 6,5%. As características basais foram semelhantes entre os grupos de tratamento dentro de cada subgrupo de HbA1c. Os participantes com níveis basais mais elevados de HbA1c tinham idade mais avançada, IMC e circunferência da cintura mais elevados e eram mais propensos a ter insuficiência cardíaca crônica, hipertensão e doença hepática gordurosa. Eles também eram mais propensos a tomar medicamentos hipolipemiantes, diuréticos e agentes antitrombóticos.

A duração média do acompanhamento e a exposição à semaglutida ou placebo foram comparáveis entre os grupos de HbA1c. A semaglutida reduziu as chances de MACE (eventos cardiovasculares adversos maiores), sem diferenças significativas entre os subgrupos de HbA1c. As razões de risco para MACE foram de 0,82, 0,77 e 0,81 para os subgrupos de HbA1c mais baixo e mais alto, respectivamente. A regressão de Cox não mostrou tendência no efeito do tratamento pelo nível basal de HbA1c. A redução em eventos cardiovasculares foi consistente em todos os desfechos, incluindo MACE expandido, componentes individuais de MACE, revascularizações coronárias, insuficiência cardíaca, hospitalizações e visitas ao departamento de emergência por insuficiência cardíaca.

A redução na mortalidade por todas as causas foi significativa no subgrupo com a HbA1c basal mais alta (6,0% para < 6,5%), com uma razão de risco de 0,64. A porcentagem de eventos cardiovasculares foi maior no geral no subgrupo com a HbA1c mais alta em ambos os grupos de tratamento. Por exemplo, MACE ocorreu em 7,7%, 7,8% e 8,5% dos participantes tratados com placebo e em 6,4%, 6,1% e 7,0% dos participantes tratados com semaglutida, nos subgrupos com a HbA1c mais baixa e mais alta, respectivamente. Embora a redução relativa de eventos tenha sido consistente, a diferença absoluta foi maior para aqueles com HbA1c basal mais alta.

Análises de sensibilidade usando a abordagem baseada em tratamento mostraram resultados semelhantes, embora mais fortes. A interação para mortalidade por todas as causas entre subgrupos de HbA1c não foi significativa na análise baseada em tratamento. Não houve interação significativa no efeito do tratamento entre subgrupos de alteração de HbA1c. As razões de risco para MACE foram 0,83 para HbA1c melhorada, 0,84 para HbA1c inalterada e 0,55 para HbA1c piorada na análise dentro do estudo. Na análise baseada em tratamento, as razões de risco foram 0,79, 0,71 e 0,27, respectivamente. No geral, 54% dos participantes que receberam semaglutida apresentaram uma diminuição na HbA1c de pelo menos 0,3 pontos percentuais, enquanto 86% dos participantes que receberam placebo não apresentaram uma alteração significativa na HbA1c, limitando o poder da análise devido à distribuição distorcida e ao pequeno número de eventos em alguns subgrupos.

No estudo SELECT, a semaglutida reduziu o risco de eventos cardiovasculares em pessoas com sobrepeso ou obesas com doença cardiovascular preexistente, independentemente da HbA1c basal. As taxas de eventos foram menores em participantes normoglicêmicos, mas a redução do risco relativo foi consistente entre os grupos de HbA1c. Alterações na HbA1c não se traduziram em reduções nos eventos cardiovasculares. Os benefícios da semaglutida provavelmente estão relacionados aos seus efeitos pleiotrópicos, como perda de peso e melhora nos fatores de risco cardiovascular, além da redução da glicose. Esses resultados sugerem que os benefícios cardiovasculares da semaglutida se estendem por todo o espectro glicêmico, incluindo pessoas com HbA1c normal e sem melhora significativa na HbA1c.