Novo estudo relaciona altos níveis de triglicerídeos ao desenvolvimento e ruptura de aneurisma aórtico

Um artigo publicado na Circulation reúne genética humana e modelos experimentais para chegar a uma conclusão simples: a hipertrigliceridemia não é apenas uma "companheira" da doença cardiovascular, mas um fator-chave para o aneurisma da aorta abdominal (AAA). Em modelos murinos, níveis muito altos de TG levaram ao crescimento acelerado do aneurisma, dissecção e até mesmo ruptura, enquanto níveis mais baixos de TG (de ASO para ANGPTL3) retardaram a progressão. O mecanismo é que os ácidos graxos (palmitato) "quebram" a maturação da lisil oxidase (LOX), uma enzima que "faz a ligação cruzada" entre elastina e colágeno na parede aórtica; sem LOX normal, o tecido torna-se frouxo e vulnerável. Em humanos, a randomização mendeliana confirmou uma relação causal entre lipoproteínas ricas em TG e o risco de AAA.

Contexto do estudo

Por que o AAA é um problema clínico não resolvido?
O aneurisma da aorta abdominal (AAA) é uma condição "silenciosa" com alta mortalidade quando rompido; não existem medicamentos eficazes que retardem seu crescimento de forma confiável. A estratégia atual é o rastreamento ultrassonográfico em grupos de risco e a cirurgia quando o limite de diâmetro é atingido. Recomendações da USPSTF: rastreamento único em homens de 65 a 75 anos que já fumaram; em mulheres sem fatores de risco - não recomendado.

O que foi tentado antes e por que não funcionou
Uma série de abordagens de "antidegradação" (por exemplo, doxiciclina como um inibidor de metaloproteinase de matriz) não conseguiram retardar o crescimento de pequenos AAAs em ECRs, diminuindo as esperanças de uma terapia anti-inflamatória/antimatriz simples.

O papel dos lipídios: o foco muda para partículas ricas em triglicerídeos.
Embora o LDL-C continue sendo o fator-chave para a doença coronariana, para o AAA, cada vez mais dados apontam para lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL, remanescentes). Revisões modernas e estudos genéticos (incluindo randomização mendeliana) sustentam uma relação causal entre níveis elevados de TG/TRL e o risco de AAA. Um novo artigo na Circulation (2025) combinou análises e experimentos de ressonância magnética e chegou à mesma conclusão.

Mecânica da parede vascular: onde é "sutil".
A resistência da aorta é determinada pelas "ligações cruzadas" de colágeno e elastina, pelas quais a lisil oxidase (LOX) é responsável. A família LOX estabiliza a matriz extracelular; quando está deficiente/inibida, a aorta torna-se frouxa e propensa à expansão — o que é confirmado por revisões e modelos experimentais.

Por que a ANGPTL3 é um alvo atraente:
a ANGPTL3 inibe a lipase lipoproteica; sua inibição reduz drasticamente os triglicerídeos (e, em parte, outros lipídios). Já existe um medicamento anti-ANGPTL3 aprovado (evinacumabe) e abordagens de RNA estão sendo desenvolvidas — ou seja, as "ferramentas" para testes clínicos da hipótese "redução dos triglicerídeos → inibição da AAA" existem.

Resumo do Contexto:
O campo está migrando de ideias anti-inflamatórias "universais" para o eixo lipídio-matriz: TRL/TG → interrupção da maturação da matriz e "reticulação" (inclusive via LOX) → enfraquecimento da parede aórtica → crescimento/ruptura de AAA. Nesse contexto, o trabalho na revista Circulation testa logicamente a causalidade com a genética e demonstra, em modelos, que a correção de TG pode retardar a progressão – esta é a ponte entre a epidemiologia e o mecanismo que faltava para o início dos ensaios clínicos.

O que exatamente eles fizeram?

• Humanos (genética): aplicaram randomização mendeliana, combinando dados genômicos, proteômicos e metabolômicos, e obtiveram um sinal causal: quanto maiores as lipoproteínas ricas em TG e proteínas/metabólitos associados ao metabolismo de TG, maior o risco de AAA.
• Mecanismo (células/tecido): níveis elevados de TG e palmitato demonstraram interromper a maturação da LOX e reduzir sua atividade → a parede aórtica perde suas "ligações cruzadas", expande-se e rompe-se com mais facilidade. A superexpressão local de LOX na aorta removeu o "dano" da hipertrigliceridemia.
• Ratos (modelos AAA):
  • na deficiência de Lpl (hipertrigliceridemia extrema), a maioria dos animais no modelo de angiotensina II morreu de ruptura aórtica;
  • Apoa5-/- (TG moderadamente alto) - crescimento acelerado de AAA;
  • transgênico para APOC3 humano (TG muito alto) - delaminação e ruptura.
• Prova terapêutica de conceito: o oligonucleotídeo antisense para ANGPTL3 reduziu drasticamente os TG e inibiu a progressão do AAA em camundongos transgênicos APOC3 e em Apoe-/-.

Por que isso é importante?

O aneurisma da aorta abdominal é uma condição silenciosa e mortal: a ruptura frequentemente termina em morte e praticamente não existem medicamentos eficazes para retardar o crescimento do AAA (a base é a observação/triagem e a cirurgia quando o limiar é atingido). O novo trabalho, pela primeira vez, de forma estrita e multilinear (genética → mecanismos → modelos), mostra que as lipoproteínas ricas em triglicerídeos são o elo-chave na patogênese e que sua redução direcionada pode se tornar uma estratégia medicamentosa contra o AAA.

Detalhes a serem observados

• LOX como um "ponto fraco" da parede aórtica. A lisil oxidase "faz a ligação cruzada" entre as fibras de elastina e colágeno. Os autores demonstraram que o palmitato interfere na maturação da LOX, sendo esta uma ponte direta entre o metabolismo da gordura e a resistência mecânica da aorta. Quando a LOX foi aumentada artificialmente no local do aneurisma, o efeito antianeurismático retornou, apesar dos altos níveis de triglicerídeos.
• "Evidência reversa": a redução farmacológica de TG (ANGPTL3-ASO) inibiu AAA em dois modelos independentes, reforçando a plausibilidade clínica.

O que isso significa (potencialmente) para a clínica?

• Novo alvo: lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TG). Estudos recentes mudaram o foco do AAA de "LDL puro" para inflamação e remodelação da matriz. Neste caso, adiciona-se uma ligação forte com os triglicerídeos (TG), com um mecanismo claro via LOX. Isso abre espaço para ensaios preventivos/terapêuticos com agentes redutores de TG – desde a inibição da ANGPTL3 até outras vias de correção do metabolismo dos triglicerídeos (TG).
• Biomarcadores e estratificação de risco: Se a associação for confirmada em coortes prospectivas, os níveis de TG e partículas ricas em TG podem ser incluídos em algoritmos de avaliação de risco e seleção para vigilância mais rigorosa em pacientes com AAA pequeno/moderado.

Avisos importantes

• Camundongos não são humanos: efeito terapêutico do ANGPTL3-ASO e reparo da LOX demonstrados em modelos pré-clínicos; ainda não há dados clínicos. ECRs são necessários para testar se a redução de TG retarda o crescimento de AAA em humanos.
• RM – sobre causalidade, mas "em média". A randomização mendeliana reduz fatores de confusão, mas fala de um aumento de triglicerídeos geneticamente determinado ao longo da vida, e não de flutuações de curto prazo em um paciente específico. A transferência para intervenção medicamentosa requer um teste independente.

Contexto: Por que essa descoberta faz sentido

O quadro é: lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TG) → ácidos graxos (palmitato) → defeito na LOX → parede aórtica fraca → crescimento/ruptura do AAA. Anteriormente, o AAA era associado à inflamação, degradação da matriz e disfunção do músculo liso; este novo trabalho coloca o componente lipídico no centro desses processos e fornece um "botão" de intervenção testado (redução dos TG).

Fonte: Liu Y. et al. Circulation (Publicado antes da impressão, 5 de agosto de 2025): “Hipertrigliceridemia como um fator-chave para o desenvolvimento e ruptura de aneurismas da aorta abdominal: insights de modelos genéticos e experimentais”. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747