Uma nova abordagem é promissora para o tratamento da demência frontotemporal em ensaios pré-clínicos

A demência frontotemporal é uma doença cerebral incurável que causa perda de memória, distúrbios da fala e alterações de personalidade. Em 5% a 12% dos casos, a doença é desencadeada pela diminuição dos níveis de progranulina. A deficiência dessa proteína leva a distúrbios na degradação de proteínas, o que causa o acúmulo de proteínas tóxicas insolúveis. Isso, por sua vez, leva à inflamação cerebral, morte neuronal e comprometimento funcional significativo do sistema nervoso central.

A demência frontotemporal é hereditária em 40% dos casos: portadores da mutação genética correspondente inevitavelmente desenvolvem a doença. Pesquisadores da Faculdade de Medicina da LMU e do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas (DZNE), em estreita colaboração com a Denali Therapeutics de São Francisco, desenvolveram uma nova abordagem terapêutica para substituir a proteína ausente no cérebro. Eles publicaram seus resultados na revista Science Translational Medicine.

Abordagem terapêutica

"Inserimos o gene da progranulina no genoma do vírus", explica a Dra. Anja Capel, pesquisadora sênior do Centro Biomédico da LMU e uma das principais autoras do artigo. A equipe então injetou os vírus modificados na corrente sanguínea de modelos murinos. "O vírus tem como alvo as células do fígado, que começam a produzir progranulina em grandes quantidades e a secretam no sangue."

A abordagem evita, portanto, a introdução direta de vírus no cérebro, o que acarreta o risco de efeitos colaterais graves.

Para que essa abordagem periférica funcionasse, os pesquisadores usaram um truque para contornar a barreira hematoencefálica, que normalmente bloqueia a troca de biomoléculas entre o sangue e o cérebro. Um "transportador cerebral" especial, desenvolvido pela Denali Therapeutics, permite que as substâncias sejam transportadas de forma eficiente através dessa barreira.

Redução significativa dos sintomas no modelo murino

"Após uma única administração do vírus, verificamos se os sintomas haviam diminuído", afirma a professora Dominique Paquette, do Instituto de Pesquisa de AVC e Demência (ISD), outra autora principal e membro do grupo de excelência SyNergy. Descobriu-se que os distúrbios na degradação de proteínas, o acúmulo de proteínas tóxicas insolúveis, a inflamação cerebral, os distúrbios do movimento e a morte neuronal foram significativamente reduzidos. "O próximo passo foi investigar se essa abordagem poderia ser transferida para humanos usando modelos de células-tronco." Também aqui foi observada uma redução significativa nos sintomas da doença. Os pesquisadores demonstraram, assim, que formas de demência frontotemporal baseadas na perda parcial de progranulina podem ser tratadas em ensaios pré-clínicos com terapia de reposição.

A importância da colaboração interdisciplinar

Uma pesquisa tão abrangente e multidisciplinar só é possível em equipe. "Estou satisfeito que nosso cluster de excelência SyNergy nos ofereça oportunidades únicas nesse sentido. Ao mesmo tempo, este estudo destaca a importância de fortalecer nossa colaboração com empresas líderes em biotecnologia para que possamos implementar nossa pesquisa na prática clínica o mais rápido possível, em benefício dos pacientes", afirma o professor Christian Haass, do Centro Biomédico da LMU, um dos principais pesquisadores e porta-voz da SyNergy.