Não apenas vitamina A: o que é A5 e por que precisamos de 9-cis-β-caroteno

A Nutrients publicou uma revisão que pode mudar nossa compreensão sobre a "vitamina A". Os autores propõem uma subpopulação separada, a vitamina A5. Este é um termo "abrangente" para os precursores alimentares a partir dos quais o corpo produz o ativador endógeno do receptor nuclear RXR: estamos falando de 9-cis-β-caroteno (pró-vitamina A5) e 9-cis-13,14-di-hidroretinol, resultando no ácido ativo 9-cis-13,14-di-hidroretinóico. O novo conceito pretende explicar por que vegetais folhosos e outros vegetais são tão consistentemente associados a melhores resultados neurocognitivos e menores riscos de "doenças do estilo de vida ocidental".

Para entender, vamos começar com o próprio termo. A "vitamina A" clássica são os retinóis/ésteres de retinila de produtos animais e os carotenoides provitamínicos de plantas. A A5 é um "ramo paralelo": não se refere ao receptor RAR (como o ácido retinoico "classe A1"), mas sim ao RXR, o "interruptor mestre" que agrupa heterodímeros com VDR, PPAR, LXR, TR, RAR e NR4A2, regulando assim a imunidade, os lipídios, a sinalização da vitamina D e muito mais. A ideia dos autores é simples: sem um fluxo suficiente de provitamina A5 da dieta, a sinalização do RXR não funciona em plena capacidade.

Fundo

A "vitamina A" clássica em nutrição é o retinol e os ésteres de retinol de produtos animais, além dos carotenoides provitamínicos de plantas, que são convertidos no corpo em ácido retinoico e atuam através dos receptores RAR. Nos últimos anos, tornou-se claro que, em um ramo paralelo, os sinais passam por outro receptor nuclear – o RXR. Ele forma heterodímeros com VDR, PPAR, LXR, TR e RAR, afetando assim o metabolismo lipídico, a sensibilidade à vitamina D, a resposta imune, a neuroplasticidade e a mielinização. A questão de "qual fluxo alimentar alimenta o RXR" permaneceu em aberto por muito tempo: agonistas sintéticos (como o bexaroteno) comprovaram o princípio, mas são clinicamente inconvenientes devido aos efeitos colaterais.

Isso levou à ideia de isolar a "vitamina A5", um grupo de precursores alimentares cujo ativador final do RXR pode ser o ácido 9-cis-13,14-di-hidroretinóico. O principal candidato é o 9-cis-β-caroteno (pró-vitamina A5), encontrado em maiores quantidades em vegetais folhosos e algumas raízes. Ao contrário do retinol e do all-trans-β-caroteno "regulares", esse ramo isomérico teoricamente medeia a sinalização do RXR. Os primeiros dados em humanos estão surgindo (por exemplo, alterações no HDL via eixo RXR-LXR), e estudos pré-clínicos associam a ativação do RXR à melhora da função neurocognitiva e dos perfis metabólicos — mas as evidências ainda são fragmentadas e requerem sistematização.

O contexto nutricional acrescenta motivação: a recomendação de "5 porções de frutas e vegetais por dia" é atendida por uma minoria de adultos, especialmente no norte e centro da Europa; vegetais são cronicamente escassos na dieta. Se o 9-cis-β-caroteno é de fato crucial para "abastecer" o RXR, então uma escassez massiva de vegetais verdes pode significar não apenas uma deficiência de fibras e potássio, mas também uma deficiência funcional de A5 – com possíveis consequências para o cérebro, o estado psicoemocional e o metabolismo lipídico.

Os gargalos científicos também são claros. É tecnicamente difícil medir com precisão a composição isomérica dos carotenoides, rastrear sua conversão nos tecidos e isolar a contribuição do A5 do ramo retinoico clássico. Não há biomarcadores unificados do status do A5, os limites para "suficiência" não foram descritos e os dados sobre o conteúdo de 9-cis-β-caroteno em alimentos estão amplamente dispersos entre laboratórios e estações do ano. Portanto, o próximo passo lógico é descrever cuidadosamente as evidências, propor definições de trabalho e delinear uma agenda de pesquisa: padronização de análises, dose-resposta para alimentos/suplementos, ECRs com desfechos cognitivos e metabólicos e consideração da variabilidade interindividual na necessidade. Esta é precisamente a base que o trabalho em discussão cria.

O que é vitamina A5 - em três detalhes

• Fonte: Nos alimentos, trata-se principalmente de 9-cis-β-caroteno (pró-vitamina A5), mais comum em vegetais folhosos e raízes. Pequenos traços de 9-cis-13,14-di-hidroretinol foram descritos, por exemplo, no fígado, mas o valor nutricional dessa forma ainda é modesto.
• Forma ativa. No organismo, a pró-vitamina A5 é convertida em ácido 9-cis-13,14-di-hidroretinóico, um ligante endógeno do RXR. Isso distingue o ramo A5 do ácido retinoico "clássico" (A1), que atua por meio do RAR. Um detalhe importante: o all-trans-retinol e o β-caroteno regular não contribuem significativamente para esse ramo.
• Por que o corpo se importa. A RXR é um centro onde a vitamina D, o metabolismo lipídico e as vias inflamatórias convergem; pode explicar sinais relacionados à cognição, ansiedade/depressão, mielinização e remielinização. Até o momento, esses são principalmente modelos animais e evidências indiretas em humanos — mas a biologia é plausível.

No nível nutricional, os autores fizeram um cálculo importante para a prática: 1,1 mg de 9-cis-β-caroteno por dia — essa é a quantidade, segundo suas estimativas, necessária para "alimentar" o grupo RXR. A opção "como fica no prato": ≈30 g de espinafre cru (uma ordem de grandeza!) fornecerá essa dose; teoricamente, a mesma quantidade pode ser "obtida" com 1,8 kg de pêssegos, mas é claro que os vegetais são a melhor opção. Se você seguir a regra de "5 porções de vegetais e frutas por dia", a dieta europeia média adiciona apenas ≈1,1 mg de provitamina A5. O problema é que apenas 10 a 30% das pessoas realmente seguem as "5 porções diárias" e, segundo os autores, cerca de dois terços dos europeus permanecem abaixo do ideal para A5, especialmente no norte e centro da Europa, onde comem menos vegetais.

Pontos principais a serem retirados da revisão

• A5 não é um "sinônimo" de A1. É um ramo funcional diferente da vitamina A, adaptado para RXR; confundi-la com retinol e considerá-la "a mesma coisa" é um erro metodológico.
• Alimento → ligante → receptor. Este é um caso raro em que uma cadeia completa em cascata pode ser rastreada desde uma molécula específica no alimento até a ativação de um receptor nuclear e fisiologia específicos.
• Existem dados em humanos, mas são fragmentados. Em estudos pequenos, suplementos de provitamina A5 aumentaram o colesterol HDL através do eixo RXR-LXR – uma indicação direta do mecanismo em ação em humanos. Mas grandes ensaios clínicos randomizados (ECRs) sobre cérebro/comportamento ainda estão por vir.
• Agonistas sintéticos de RXR ≠ precursores alimentares. Medicamentos como o bexaroteno podem ativar o RXR, mas causam hipertrigliceridemia e outros "efeitos colaterais". A provitamina A5 não apresenta essa toxicidade — funciona como um "pró-fármaco" com ativação tecidual.

A questão da deficiência também é tratada de forma especial aqui. Os autores distinguem entre uma deficiência geral de "vitamina A" e uma deficiência específica de A5, na qual as vias parceiras do RXR (VDR/PPAR/LXR, etc.) sofrem – com ênfase no sistema nervoso e na saúde mental. Eles listam as condições em que tal "queda no RXR" é biologicamente plausível, mas enfatizam que ensaios clínicos são necessários para estabelecer causalidade e limites.

O que colocar no seu carrinho (e o que esperar em seguida)

• Vegetais folhosos e de raiz são a principal fonte alimentar de 9-cis-β-caroteno; a regra das "5 porções diárias" praticamente garante a "norma A5". Para os europeus, essa também é uma forma de sair da "zona de risco" de deficiência.
• Suplementos? É muito cedo para falar em uma "pílula A5": os biomarcadores de status, limites e normas recomendadas necessários estão apenas sendo formulados; os autores honestamente chamam isso de "primeira versão" das diretrizes alimentares (1,1 mg/dia) e planejam expandir os bancos de dados sobre o conteúdo de A5 em produtos.
• Agenda de pesquisa: As prioridades são padronizar ensaios de 9-cis-β-caroteno/metabólito, calcular a cinética (absorção/transporte/ativação), conduzir ECRs com alvos em domínios cognitivos e afetivos e esclarecer a variabilidade interpessoal nas necessidades.

Conclusão

A revisão não "renomeia cenouras como remédio", mas sim propõe uma revisão cuidadosa da família da vitamina A. Se o ramo RXR (A5) for realmente tão importante, então a porção vegetal do prato não é apenas fibra e potássio, mas também combustível para o "interruptor mestre" dos genes. Isso significa que a simples recomendação de "mais vegetais todos os dias" pode ter uma base molecular muito mais específica do que pensávamos.

Fonte: Bohn T. et al. Vitamina A5: Evidências, Definições, Lacunas e Direções Futuras. Nutrients 17(14):2317, 14 de julho de 2025. Acesso aberto. https://doi.org/10.3390/nu17142317