Nanomateriais que imitam as proteínas poderão tratar doenças neurodegenerativas

Um novo nanomaterial que imita o comportamento de proteínas pode ser um tratamento eficaz para Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. O nanomaterial altera a interação entre duas proteínas-chave nas células cerebrais, o que pode ter um poderoso efeito terapêutico.

Os resultados inovadores, publicados recentemente no periódico Advanced Materials, foram possíveis graças a uma colaboração entre cientistas da Universidade de Wisconsin-Madison e engenheiros de nanomateriais da Universidade Northwestern.

O trabalho se concentra em alterar a interação entre duas proteínas que se acredita estarem envolvidas no desenvolvimento de doenças como Alzheimer, Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (ELA).

A primeira proteína é chamada Nrf2, que é um tipo específico de proteína chamada fator de transcrição que ativa e desativa genes dentro das células.

Uma das funções importantes do Nrf2 é seu efeito antioxidante. Embora diferentes doenças neurodegenerativas surjam de diferentes processos patológicos, elas são unidas pelo efeito tóxico do estresse oxidativo nos neurônios e outras células nervosas. O Nrf2 combate esse estresse tóxico nas células cerebrais, ajudando a prevenir o desenvolvimento de doenças.

O professor Jeffrey Johnson, da Escola de Farmácia da Universidade de Wisconsin-Madison, e sua esposa, Delinda Johnson, pesquisadora sênior da mesma instituição, estudam o Nrf2 há décadas como um alvo promissor para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Em 2022, os Johnsons e seus colegas descobriram que o aumento da atividade do Nrf2 em um tipo específico de célula cerebral, os astrócitos, ajuda a proteger os neurônios em modelos murinos da doença de Alzheimer, levando a uma redução significativa da perda de memória.

Embora pesquisas anteriores tenham sugerido que o aumento da atividade do Nrf2 poderia ser a base para o tratamento da doença de Alzheimer, os cientistas têm tido dificuldade em atingir efetivamente a proteína no cérebro.

"É difícil injetar medicamentos no cérebro, mas também tem sido muito difícil encontrar medicamentos que ativem o Nrf2 sem muitos efeitos colaterais", diz Jeffrey Johnson.

Agora, um novo nanomaterial chegou. Conhecido como polímero semelhante a proteína (PLP), o material sintético foi projetado para se ligar a proteínas como se fosse uma proteína propriamente dita. Este imitador em nanoescala foi criado por uma equipe liderada por Nathan Giannenchi, professor de química na Universidade Northwestern e membro do Instituto Internacional de Nanociência da universidade.

Giannecchi projetou diversas PLPs para atingir diferentes proteínas. Esta PLP específica foi projetada para alterar a interação entre Nrf2 e outra proteína chamada Keap1. A interação dessas proteínas, ou via, é um alvo bem conhecido para o tratamento de muitas condições, pois Keap1 controla quando Nrf2 responde e combate o estresse oxidativo. Em condições normais, Keap1 e Nrf2 estão associados, mas quando estressados, Keap1 libera Nrf2 para desempenhar sua função antioxidante.

"Foi durante uma conversa que Nathan e seus colegas da Grove Biopharma, uma startup focada em direcionamento terapêutico de interações proteicas, mencionaram a Robert que planejavam atingir o Nrf2", diz Johnson. "E Robert disse: 'Se você vai fazer isso, deveria ligar para o Jeff Johnson.'"

Logo, Johnson e Giannenchi estavam discutindo a possibilidade de o laboratório da Universidade de Wisconsin-Madison fornecer as células cerebrais de modelos de camundongos necessárias para testar o nanomaterial de Giannenchi.

Jeffrey Johnson diz que inicialmente estava um tanto cético em relação à abordagem PLP, dada sua falta de familiaridade com ela e a dificuldade geral de atingir precisamente proteínas nas células cerebrais.

"Mas aí um dos alunos do Nathan veio aqui e usou nas nossas células, e, nossa, funcionou muito bem", diz ele. "Aí a gente se aprofundou mesmo."

O estudo constatou que o PLP de Giannecchi foi altamente eficaz na ligação ao Keap1, liberando o Nrf2 para se acumular no núcleo celular, potencializando sua função antioxidante. Importante destacar que o fez sem causar efeitos colaterais indesejados que interfiram com outras estratégias de ativação do Nrf2.

Embora esse trabalho tenha sido feito em células em cultura, Johnson e Giannecchi agora planejam conduzir estudos semelhantes em modelos murinos de doenças neurodegenerativas, uma linha de pesquisa que eles não esperavam prosseguir, mas agora estão animados para prosseguir.

"Não temos a expertise necessária para desenvolver biomateriais", diz Delinda Johnson. "Portanto, receber isso da Northwestern e desenvolver ainda mais a área de biologia aqui na Universidade de Wisconsin mostra que esse tipo de colaboração é realmente importante."