A mutação do gene ARID1A torna os tumores sensíveis à imunoterapia

A imunoterapia revolucionou o tratamento do câncer nos últimos anos. Em vez de atingir diretamente os tumores, a imunoterapia orienta o sistema imunológico dos pacientes a atacar os tumores de forma mais eficaz. Isto é especialmente eficaz para alguns tipos de câncer difíceis de tratar. No entanto, menos de metade de todos os pacientes com cancro respondem às imunoterapias atuais, criando uma necessidade urgente de identificar biomarcadores que possam prever quais os pacientes com maior probabilidade de beneficiar do tratamento.

Recentemente, os cientistas notaram que os pacientes cujos tumores têm uma mutação no gene ARID1A têm maior probabilidade de responder positivamente ao bloqueio do ponto de controle imunológico, um tipo de imunoterapia que funciona. Mantendo ativadas as células imunológicas que combatem o câncer.

Como a mutação do gene ARID1A está presente em muitos tipos de câncer, incluindo câncer endometrial, ovariano, colorretal, gástrico, hepático e pancreático, os pesquisadores do Salk Institute se perguntaram como ela poderia contribuir para a sensibilidade do tratamento e como os médicos poderiam usar essas informações para personalizar o câncer. Tratamento para cada paciente.

Seu novo estudo, publicado no journal Cell, mostra que a mutação ARID1A torna os tumores sensíveis à imunoterapia, recrutando células imunológicas que combatem o câncer para o tumor por meio de uma resposta imunológica.. Semelhante ao antiviral.

Os pesquisadores sugerem que essa mutação e a resposta imune antiviral poderiam ser usadas como um biomarcador para selecionar melhor os pacientes para imunoterapias específicas, como o bloqueio de pontos de controle imunológico. Esses resultados também incentivam o desenvolvimento de medicamentos direcionados ao ARID1A e suas proteínas associadas para tornar outros tumores mais sensíveis à imunoterapia.

“Isto pode realmente mudar o resultado do tratamento do cancro para os pacientes”, afirma a Professora Associada Diana Hargreaves, autora sénior do estudo. "Os pacientes com a mutação ARID1A já têm uma resposta imunológica, então tudo o que precisamos fazer é aumentar essa resposta com o bloqueio dos pontos de controle imunológico para ajudá-los a destruir seus tumores por dentro."

Embora se soubesse que as pessoas com mutações ARID1A respondiam bem ao bloqueio dos pontos de controle imunológico, a relação exata entre os dois permanecia obscura. Para esclarecer o mecanismo desse processo, cientistas do Instituto Salk usaram modelos de camundongos com melanoma e câncer colorretal com mutação ARID1A e ARID1A funcional.

Fonte: Célula (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

A equipa observou uma resposta imunitária poderosa em todos os modelos com a mutação ARID1A, mas não naqueles em que a ARID1A era funcional, apoiando a ideia de que a mutação ARID1A está de facto a impulsionar esta resposta. Mas como isso funciona no nível molecular?

“Descobrimos que o ARID1A desempenha um papel importante no núcleo, mantendo a organização correta do DNA”, diz Matthew Maxwell, primeiro autor do estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Hargreaves. "Sem o ARID1A funcional, o DNA livre pode ser excisado e liberado no citosol, o que ativa a resposta imune antiviral desejada, que pode ser melhorada pelo bloqueio do ponto de controle imunológico."

O gene ARID1A codifica uma proteína que ajuda a regular a forma do nosso DNA e a manter a estabilidade do genoma. Quando o ARID1A sofre mutação, uma cadeia de eventos semelhante a uma máquina de Rube Goldberg é desencadeada nas células cancerígenas.

Inicialmente, a ausência de ARID1A funcional resulta na liberação de DNA no citosol. O DNA citosólico ativa então um sistema de alarme antiviral, a via cGAS-STING, à medida que nossas células são adaptadas para marcar qualquer DNA no citosol como estranho para proteger contra infecções virais. Em última análise, a via cGAS-STING recruta o sistema imunológico para recrutar células T para o tumor e as ativa em células T especializadas em matar o câncer.

A cada passo, dependendo do anterior, esta cadeia de eventos – mutação ARID1A, fuga de ADN, alerta cGAS-STING, recrutamento de células T – resulta num aumento no número de células T que combatem o cancro no tumor. O bloqueio do ponto de controle imunológico pode então ser usado para garantir que essas células T permaneçam ativadas, aumentando sua capacidade de derrotar o câncer.

"Nossas descobertas fornecem um novo mecanismo molecular pelo qual a mutação ARID1A pode contribuir para a resposta imune antitumoral", diz Hargreaves. "O mais interessante sobre esses resultados é seu potencial de tradução. Podemos usar mutações do ARID1A para selecionar pacientes para bloqueio de pontos de controle imunológico, e agora estamos vendo um mecanismo pelo qual medicamentos que inibem o ARID1A ou seu complexo proteico poderiam ser usados para melhorar ainda mais a imunoterapia em outros pacientes."

Ao descrever o mecanismo pelo qual o bloqueio do ponto de controle imunológico é mais eficaz para cânceres com uma mutação ARID1A, os pesquisadores fornecem uma justificativa para os médicos priorizarem esta imunoterapia para pacientes com uma mutação ARID1A. Estes resultados representam um passo importante na personalização do tratamento do cancro e inspiram o desenvolvimento de novas terapias destinadas a inibir a ARID1A e o seu complexo proteico.

No futuro, a equipe do Salk Institute espera que suas descobertas melhorem os resultados para pacientes com vários tipos de câncer associados a mutações ARID1A e pretende explorar essa tradução clínica em colaboração com a Universidade da Califórnia, em San Diego. p>