A importância do ritmo do sistema imunológico para o crescimento do tumor

Ao estudar as modificações do sistema imunológico dos tumores ao longo do dia, cientistas da Universidade de Genebra e da Universidade Ludwig Maximilian de Munique demonstram seu impacto no diagnóstico e tratamento dos pacientes.

Os tratamentos antitumorais mais promissores atualmente são a imunoterapia, que visam fortalecer a ação do sistema imunológico do paciente no combate ao câncer. No entanto, embora estes métodos sejam altamente eficazes em alguns casos, o seu sucesso é por vezes decepcionante. Como essa variabilidade pode ser explicada?

Em estudos anteriores, uma equipe da Universidade de Genebra (UNIGE) e da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) descobriu a importância da ritmicidade do sistema imunológico para o crescimento do tumor. Esses mesmos cientistas demonstraram agora que o perfil imunológico dos tumores varia significativamente dependendo da hora do dia em que as biópsias são realizadas.

Essas mudanças temporárias podem levar a diagnósticos errados e tratamento inadequado. Além disso, alguns alvos terapêuticos anteriormente negligenciados podem ser fundamentais para o combate à doença. Essas descobertas, publicadas na revista Cell, podem ter implicações significativas para os cuidados clínicos e para a pesquisa de medicamentos.

Em 2022, uma equipe de pesquisa liderada por Christoph Scheuermann, professor do Departamento de Patologia e Imunologia e do Centro de Pesquisa em Inflamação da Faculdade de Medicina da UNIGE e da Universidade de Munique, observou um fenômeno inesperado: o crescimento e a gravidade da os tumores estão ligados ao ritmo circadiano das células imunológicas. "Mas para utilizar estes resultados num contexto clínico, precisávamos compreender os seus detalhes num modelo que estivesse próximo da realidade", diz Scheierman.

Para fazer isso, os cientistas injetaram células de melanoma em um grupo de ratos e, depois de duas semanas, coletaram os tumores resultantes em diferentes horários do dia. Dependendo da hora do dia e, portanto, da ativação imunológica do animal, o número de células imunes, bem como seu tipo e características, variaram significativamente. Isto pode ter implicações importantes em ambientes clínicos.

Fonte: Célula (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"No hospital, os pacientes são submetidos a uma biópsia para identificar o tumor e suas características imunológicas", explica Scheierman. “O tratamento, e em particular a imunoterapia, é então determinado com base neste exame. Agora, dependendo do momento da biópsia, o número de células imunes infiltradas pode ser muito alto – e o tumor é classificado como ‘quente’ – ou muito baixo ('resfriado'), embora sejam o mesmo tumor, realizar uma biópsia no momento errado pode levar a um diagnóstico errado.

Uma análise do momento das imunoterapias

Para chegar o mais próximo possível da realidade clínica, os cientistas aplicaram dois tratamentos aprovados e amplamente utilizados nos seus grupos de ratos: células CAR-T (projetadas especificamente para reconhecer e direcionar proteínas específicas para células tumorais) e inibidores de checkpoint imunológico. Que suprimem os freios naturais do sistema imunológico para aumentar sua ativação contra tumores.

"Quando aplicados no momento errado, esses tratamentos não surtiram efeito. No momento certo, a carga tumoral poderia ser significativamente reduzida", explica Scheierman. “O número de células imunológicas presentes ou ausentes no tumor é um fator, mas suas características e comportamento também são importantes.”

Na verdade, dependendo da modulação dos elementos moleculares utilizados para criar estes tratamentos, o momento da sua aplicação torna-se fundamental. No momento certo, as células a serem destruídas são imediatamente reconhecidas. No momento errado, as moléculas-alvo têm menor expressão e o medicamento não tem efeito.

Adaptação de horários e métodos de tratamento

Esses estudos, realizados em camundongos, são apoiados pela análise das taxas de sobrevivência dos pacientes após imunoterapias. O tratamento matinal – no pico da ativação imunológica em humanos – está sistematicamente associado a melhores taxas de sobrevivência. Estudos estão planejados para avaliar o impacto das mudanças na triagem e no tempo de tratamento nos pacientes. Outros projetos explorarão potenciais alvos de drogas que até agora foram subestimados.

Além disso, estas descobertas sobre os ritmos imunológicos têm implicações ainda mais amplas: do ponto de vista da medicina personalizada, por um lado, para adaptar abordagens terapêuticas aos perfis temporais dos pacientes (em 10-20% das pessoas o biológico o ritmo não coincide com a população em geral) e no contexto de outras patologias, especialmente doenças autoimunes.