Importância da ritmicidade do sistema imunitário para o crescimento dos tumores

Ao estudar modificações do sistema imunológico de tumores ao longo do dia, cientistas da Universidade de Genebra e da Universidade Ludwig Maximilian de Munique demonstram seu impacto no diagnóstico e tratamento de pacientes.

Os tratamentos antitumorais mais promissores atualmente disponíveis são as imunoterapias, que visam fortalecer o sistema imunológico dos pacientes na luta contra o câncer. No entanto, apesar da alta eficácia desses métodos em alguns casos, seu sucesso às vezes é decepcionante. Como essa variabilidade pode ser explicada?

Em estudos anteriores, uma equipe da Universidade de Genebra (UNIGE) e da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) descobriu que a ritmicidade do sistema imunológico é importante para o crescimento tumoral. Os mesmos cientistas demonstraram agora que o perfil imunológico dos tumores varia significativamente dependendo do horário em que as biópsias são realizadas.

Essas mudanças temporárias podem levar a diagnósticos equivocados e tratamentos inadequados. Além disso, alguns alvos terapêuticos até então ignorados podem ser essenciais para o combate à doença. As descobertas, publicadas na revista Cell, podem ter implicações significativas para o tratamento clínico e a descoberta de medicamentos.

Em 2022, uma equipe de pesquisa liderada por Christoph Scheiermann, professor do Departamento de Patologia e Imunologia e do Centro de Pesquisa em Inflamação da Faculdade de Medicina da UNIGE e da Universidade de Munique, observou um fenômeno inesperado: o crescimento e a gravidade dos tumores estavam ligados ao ritmo circadiano das células imunes. "Mas, para usar esses resultados em um contexto clínico, precisávamos entender seus detalhes em um modelo próximo à realidade", diz Scheiermann.

Para isso, os cientistas injetaram células de melanoma em um grupo de camundongos e coletaram os tumores resultantes em diferentes horários do dia, duas semanas depois. Dependendo do horário e, portanto, da ativação imunológica do animal, o número de células imunes, bem como seu tipo e características, variaram significativamente. Isso pode ter implicações importantes em ambientes clínicos.

Fonte: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"No hospital, os pacientes são submetidos a uma biópsia para identificar o tumor e suas características imunológicas", explica Scheierman. "O tratamento, e em particular a imunoterapia, é então determinado com base nessa avaliação. Agora, dependendo do momento da biópsia, o número de células imunes infiltradas pode ser muito alto — e o tumor é classificado como 'quente' — ou muito baixo ('frio'), mesmo sendo o mesmo tumor. Fazer uma biópsia no momento errado pode levar a um diagnóstico incorreto."

Uma análise do momento das imunoterapias

Para chegar o mais perto possível da realidade clínica, os cientistas aplicaram dois tratamentos aprovados e amplamente utilizados em seus grupos de camundongos: células CAR-T (projetadas especificamente para reconhecer e atingir proteínas específicas do tumor) e inibidores de ponto de controle imunológico, que suprimem os freios naturais do sistema imunológico para aumentar sua ativação contra tumores.

"Quando administrados no momento errado, esses tratamentos não surtiram efeito. Quando administrados no momento certo, a carga tumoral pôde ser significativamente reduzida", explica Scheierman. "O número de células imunes presentes ou ausentes no tumor é um fator, mas também o são suas características e comportamento."

De fato, dependendo da modulação dos elementos moleculares usados para criar esses tratamentos, o momento de sua aplicação torna-se crucial. No momento certo, as células a serem destruídas são imediatamente reconhecidas. No momento errado, as moléculas-alvo são expressas em um nível mais baixo e o medicamento não tem efeito.

Adaptação de horários e métodos de tratamento

Esses estudos em camundongos são apoiados por análises das taxas de sobrevida de pacientes após imunoterapias. O tratamento matinal – no pico da ativação imunológica em humanos – está sistematicamente associado a melhores taxas de sobrevida. Estudos estão planejados para avaliar o impacto da alteração do momento da triagem e do tratamento nos pacientes. Outros projetos explorarão potenciais alvos para medicamentos que têm sido subestimados até o momento.

Além disso, essas descobertas sobre os ritmos imunológicos têm implicações ainda mais amplas: em termos de medicina personalizada, por um lado, para adaptar as abordagens terapêuticas aos perfis temporais dos pacientes (10-20% das pessoas têm um ritmo biológico que não coincide com a população em geral), e no contexto de outras patologias, especialmente as doenças autoimunes.