Metformina revisitada: via cerebral subjacente ao seu efeito antidiabético

Embora a metformina seja a base do tratamento para diabetes tipo 2 há mais de 60 anos, os pesquisadores ainda não têm uma compreensão completa de como ela funciona exatamente.

Cientistas do Baylor College of Medicine, juntamente com colegas internacionais, descobriram um fator até então desconhecido que medeia os efeitos clinicamente significativos da metformina: o cérebro. Ao identificar o envolvimento da via cerebral na ação antidiabética da metformina, os pesquisadores abriram novas possibilidades para um tratamento mais eficaz e preciso do diabetes.

O estudo foi publicado na revista Science Advances.

"Há muito tempo acredita-se que a metformina reduz os níveis de glicose no sangue, principalmente por inibir sua produção no fígado. Alguns estudos sugerem um efeito no intestino", disse o autor principal, Dr. Makoto Fukuda, professor assistente de pediatria (divisão de nutrição) na Faculdade de Medicina Baylor.

"Decidimos estudar o cérebro porque ele é reconhecido como um importante regulador do metabolismo da glicose em todo o corpo. Queríamos descobrir se e como o cérebro está envolvido nos efeitos antidiabéticos da metformina."

A equipe se concentrou em uma pequena proteína chamada Rap1, encontrada em uma região específica do cérebro chamada hipotálamo ventromedial (VMH). Os pesquisadores descobriram que a capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue em doses clinicamente relevantes depende da desativação da Rap1 nessa região cerebral.

Para testar isso, Fukuda e seus colegas usaram camundongos geneticamente modificados sem Rap1 no VMH. Esses camundongos foram alimentados com uma dieta rica em gordura para simular o diabetes tipo 2. Quando administrados em baixas doses de metformina, o medicamento não reduziu os níveis de glicose. No entanto, outros medicamentos para diabetes, como insulina e agonistas do GLP-1, continuaram a funcionar.

Para confirmar ainda mais o papel do cérebro, os pesquisadores injetaram microdoses de metformina diretamente no cérebro de camundongos diabéticos. O resultado foi uma redução significativa nos níveis de açúcar no sangue — mesmo em doses milhares de vezes menores do que as normalmente administradas por via oral.

"Também analisamos quais células do VMH estão envolvidas na ação da metformina", disse Fukuda. "Descobrimos que os neurônios SF1 são ativados quando a metformina entra no cérebro, indicando que estão diretamente envolvidos no mecanismo de ação do medicamento."

Utilizando fatias de cérebro, os cientistas registraram a atividade elétrica desses neurônios. A metformina ativou a maioria deles, mas apenas na presença de Rap1. Em camundongos sem Rap1 nesses neurônios, a metformina não teve efeito, mostrando que o Rap1 é necessário para que a metformina "ligue" essas células cerebrais e reduza os níveis de glicose.

"Esta descoberta muda a forma como pensamos sobre a metformina", diz Fukuda. "Ela atua não apenas no fígado e nos intestinos, mas também no cérebro. Descobrimos que, enquanto o fígado e os intestinos requerem altas concentrações do medicamento, o cérebro responde a doses muito baixas."

Embora poucos medicamentos antidiabéticos afetem o cérebro, este estudo mostra que a metformina, amplamente utilizada, o fez o tempo todo.

“Essas descobertas abrem caminho para novos tratamentos para diabetes que visam diretamente essa via cerebral”, diz Fukuda.
“Além disso, sabe-se que a metformina tem efeitos benéficos adicionais, como retardar o envelhecimento cerebral. Planejamos estudar se a mesma via de sinalização Rap1 no cérebro é responsável por esses efeitos.”