Gripe e COVID-19 podem 'despertar' células cancerígenas de mama adormecidas nos pulmões

Um artigo publicado na Nature conecta doenças infecciosas e oncologia com um fio condutor direto: vírus respiratórios comuns – influenza e SARS-CoV-2 – são capazes de "despertar" células disseminadas de câncer de mama que estavam adormecidas nos pulmões por anos após o tratamento bem-sucedido. Usando modelos murinos, os autores demonstraram que, poucos dias após a infecção, essas células perdem seu fenótipo "adormecido", começam a se dividir e, em duas semanas, desenvolvem focos metastáticos. A chave para a mudança é o mediador inflamatório interleucina-6 (IL-6). A análise do UK Biobank e do banco de dados Flatiron Health adicionou um contexto humano: "sobreviventes" de câncer que tiveram COVID-19 tiveram um risco quase duas vezes maior de morrer de câncer, e pacientes com câncer de mama tiveram um risco maior de detecção subsequente de metástases nos pulmões.

O que exatamente eles fizeram?

• Modelamos células disseminadas "dormentes" (CDC) de câncer de mama nos pulmões na linhagem MMTV-Her2: células HER2⁺ isoladas mantêm um fenótipo mesenquimal "silencioso" por anos e quase não se dividem. Em seguida, infectamos camundongos com o vírus influenza A ou SARS-CoV-2 MA10 adaptado a camundongos e monitoramos o destino dessas células ao longo do tempo.
• O “despertar” foi medido por um aumento no número de células HER2⁺, o aparecimento do marcador de divisão Ki-67 e uma mudança de características mesenquimais (vimentina) para características mais epiteliais (EpCAM).
• Repetimos o experimento em camundongos com deficiência de IL6 para testar o papel causal da IL-6 e analisamos o “cenário” imunológico nos pulmões – o que as células T CD4⁺ e CD8⁺ fazem após a infecção.
• Na “parte humana”, foram estudadas duas bases de dados: UK Biobank (sobreviventes de vários tipos de câncer) e Flatiron Health (36.845 pacientes com câncer de mama) para entender como o histórico de COVID-19 se correlaciona com o risco de morte e metástases pulmonares.

Principais resultados e números

• Em camundongos: "despertar" em dias. Após a gripe e após o SARS-CoV-2, o número de células HER2⁺ nos pulmões aumenta gradativamente nos dias 3 e 9 e fortemente no dia 28; a proporção de células Ki-67⁺ (em divisão) aumenta; o fenótipo muda de mesenquimal "silencioso" para proliferativo. Todas essas transições dependem da IL-6: em camundongos Il6-KO, quase não há "aumento", embora o próprio vírus se replique nos pulmões de forma comparável.
• A "arquitetura" imunológica está contra nós. No período pós-viral, as células T CD4⁺, paradoxalmente, suportam a carga metastática, suprimindo a ativação e a citotoxicidade das células CD8⁺; as próprias DCCs também interferem na ativação completa das células T no microambiente pulmonar.
• Em humanos: sinal de risco após COVID-19. No UK Biobank, entre pacientes com câncer diagnosticados no passado distante (≥ 5 anos antes da pandemia), um PCR positivo para SARS-CoV-2 foi associado ao aumento da mortalidade:
  - por todas as causas: OR 4,50 (IC 95% 3,49-5,81);
  - mortalidade não COVID: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - mortalidade por câncer: OR 1,85 (1,14-3,02).
  O efeito foi máximo nos primeiros meses após a infecção (na curta janela de observação, o OR para mortalidade por câncer saltou para 8,24), depois enfraqueceu significativamente. No Flatiron Health, entre mulheres com câncer de mama, um histórico de COVID-19 foi associado a um risco aumentado de um diagnóstico subsequente de metástases pulmonares: HR 1,44 (1,01-2,05).

Por que isso é importante?

• Um novo mecanismo para a recaída. O trabalho mostra que a inflamação pulmonar "normal" causada por vírus pode ser o gatilho que desativa o programa de dormência em células tumorais isoladas e as libera para o crescimento. Isso explica, em parte, o excesso de mortalidade por câncer nos primeiros anos da pandemia, que não se limita a atrasos no rastreamento e no tratamento.
• Alvo e janela temporal precisos. O eixo de sinalização IL-6/STAT3 parece ser crítico precisamente na fase inicial após a infecção, sugerindo que potenciais intervenções preventivas devem ser direcionadas e sensíveis ao tempo.

O que isso pode significar na prática

• Para sobreviventes de câncer
  • A prevenção de infecções respiratórias (vacinação contra gripe e COVID-19 de acordo com as recomendações, precauções sazonais, tratamento oportuno) assume um significado adicional - isso não é apenas proteção contra um curso grave, mas também uma redução potencial no risco de câncer nos próximos meses após a doença.
  • No caso de uma infecção prévia, faz sentido aumentar a oncovigilância na curta janela “pós-infecção” (por exemplo, não adiar consultas/exames de acompanhamento se já estiverem indicados de acordo com o plano).
• Para médicos e sistemas de saúde:
  • Há motivos para considerar a estratificação de risco em sobreviventes de câncer que tiveram recentemente uma infecção viral e para testar a profilaxia anti-inflamatória direcionada em ensaios clínicos (inclusive com bloqueio de IL-6), levando em consideração os riscos e as contraindicações.
  • É importante não generalizar as descobertas para todos e tudo: estamos falando de grupos de risco e um intervalo de tempo claro, e não de supressão crônica da inflamação.

Como isso se compara aos dados anteriores?

Já foi argumentado anteriormente que a inflamação é um "impulso" para a metástase; a pandemia proporcionou um teste "natural" único para essa hipótese. O novo artigo conecta o experimento causal com camundongos a coortes reais e aponta a IL-6 como o nódulo central. A versão popular da própria Nature e da mídia especializada enfatiza a mesma conexão entre mecanismo e epidemiologia.

Restrições

• Os modelos de camundongos não são equivalentes aos humanos: as doses do vírus, o momento e a escala do efeito não podem ser transferidos diretamente.
• O UK Biobank e o Flatiron são observacionais: há possíveis fatores de confusão residuais (infecções não contabilizadas em “negativos”, diferenças no acesso a cuidados, testes, vacinação).
• O foco está no câncer de mama e nas metástases pulmonares; outros tumores/órgãos requerem testes separados. No entanto, a consistência dos sinais aumenta a confiança no modelo geral.

O que vem a seguir?

• Ensaios clínicos de estratégias sensíveis ao tempo em sobreviventes de câncer de infecções respiratórias: de bloqueadores de IL-6 a protocolos de “vigilância aprimorada” nos primeiros meses.
• Refinamento de biomarcadores de despertar (IL-6, assinaturas transcricionais de DCC, perfis imunológicos pulmonares) e mapeamento de janelas de risco por tempo após a infecção.
• Testando se o mecanismo se estende a outros tumores e outros gatilhos de inflamação pulmonar.

Fonte: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Infecções virais respiratórias despertam células metastáticas do câncer de mama nos pulmões. Nature (2025). (Online em 30 de julho de 2025). Principais descobertas mecanísticas e epidemiológicas, incluindo o papel da IL-6 e as avaliações de risco do UK Biobank e da Flatiron Health, são relatadas no artigo original e discutidas mais detalhadamente no editorial da Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0