O jejum desencadeia mudanças neuroprotetoras que podem retardar a progressão da demência

Uma nova revisão revela como padrões alimentares com restrição de tempo desencadeiam uma cadeia de eventos no intestino e no cérebro que podem ajudar a prevenir Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.

Jejum intermitente e o eixo intestino-cérebro

Uma revisão publicada no periódico Nutrients examinou dados pré-clínicos existentes e dados clínicos limitados mostrando que o jejum intermitente (JI) pode ajudar a reduzir a carga tóxica de proteínas, manter a função sináptica e restaurar a homeostase glial e imunológica em vários modelos de diferentes distúrbios neurodegenerativos.

Estudos associaram o IG ao aumento dos níveis de bactérias conhecidas por produzirem metabólitos benéficos e regularem as respostas imunológicas. Dentre esses metabólitos, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), importantes moléculas de sinalização no eixo intestino-cérebro (EIC), desempenham um papel especial. Evidências sugerem um papel do IG no aumento do número de bactérias produtoras de AGCC, como Eubacterium rectale, Roseburia spp. e Anaerostipes spp. Estudos pré-clínicos associaram isso ao aumento da densidade de sinapses no hipocampo e à diminuição da fosforilação da proteína tau em modelos animais da doença de Alzheimer.

O IG ativa a expressão gênica microbiana, promovendo particularmente o crescimento de táxons produtores de butirato. Também modifica o metabolismo dos ácidos biliares e regula as vias do triptofano, melhorando a produção de metabólitos neuromoduladores, como serotonina e quinurenina. O IG está associado à diminuição do número de monócitos circulantes, que desempenham um papel crítico na resposta inflamatória do corpo.

A inflamação crônica de baixo grau e o envelhecimento inflamatório do intestino são cada vez mais reconhecidos como os principais causadores da neurodegeneração. O aumento da permeabilidade intestinal (o chamado "intestino permeável") permite que endotoxinas microbianas entrem na circulação sistêmica, desencadeando respostas imunológicas e a produção de citocinas pró-inflamatórias. A HI pode aumentar o número de microrganismos produtores de AGCC, o que melhora a integridade epitelial e reduz a exposição a endotoxinas.

Evidências recentes sugerem que o IG afeta as vias neurotransmissoras derivadas do intestino, particularmente aquelas envolvidas no metabolismo do triptofano e da serotonina. Sob condições de IG, a conversão microbiana de triptofano em derivados de indol é aumentada, o que pode mediar efeitos neuroprotetores por meio da sinalização do receptor de hidrocarboneto de arila (AhR). Isso também promove um equilíbrio entre a função intestinal e imunológica.

A neuroinflamação é sensível aos ritmos circadianos: a inflamação hipotalâmica pode ser potencializada por padrões alimentares alterados. O IG reduz a expressão hipotalâmica da lipocalina-2, restaura a homeostase hipotalâmica e melhora as vias de depuração astrocitária. Os efeitos do IG nos ritmos circadianos também podem afetar a homeostase redox cerebral e alterar a dinâmica mitocondrial.

Reprogramação Metabólica, Neuroproteção e Jejum Intermitente

O IG pode aumentar a eficiência mitocondrial e a capacidade antioxidante, transferindo a atividade metabólica da glicose para substratos lipídicos e cetônicos, como o β-hidroxibutirato (BHB). O BHB exerce efeitos neuroprotetores por meio de suas propriedades antioxidantes, modulação da função mitocondrial e do eixo intestino-cérebro. O BHB preserva o potencial da membrana mitocondrial em modelos pré-clínicos e melhora a função cognitiva na doença de Alzheimer e na epilepsia. Também promove a saúde intestinal, fortalecendo a integridade da barreira intestinal. A combinação de BHB com GBA e IG fornece uma estrutura robusta para reduzir o estresse oxidativo e aprimorar a bioenergética mitocondrial.

O IG ativa a autofagia estimulando a SIRT1 e suprimindo a mTOR. Os AGCCs também afetam a regulação epigenética dos genes da autofagia. O aumento da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), a diminuição das placas amiloides e a hiperfosforilação da tau em modelos de doença de Alzheimer, bem como efeitos semelhantes em modelos de doença de Parkinson, corroboram o potencial do IG.

Estudos existentes sobre interações neuroimunes demonstraram que o IG modula as interações entre células gliais e neuronais e mantém a integridade da barreira hematoencefálica. O IG influencia a homeostase neuroimune por meio de sinais integrados do eixo intestino-cérebro que regulam a atividade glial, as redes de citocinas e a resiliência imunometabólica. Essas adaptações são essenciais para a função cognitiva e a neuroproteção a longo prazo.

Aplicação na prática clínica e perspectivas

O uso de IG na prática clínica requer uma avaliação cuidadosa dos mecanismos de ação, segurança, personalização e considerações éticas. Isso pode ser desafiador em grupos vulneráveis, como idosos, devido aos riscos de hipoglicemia, desidratação e deficiências de micronutrientes. A adesão também pode ser desafiadora, especialmente quando o declínio cognitivo interfere na manutenção de rotina, tornando a autoadministração de IG potencialmente perigosa. Plataformas de monitoramento de cuidadores, temporizadores em aplicativos e outras soluções digitais podem ajudar a superar esses desafios.

Há uma mudança em direção ao jejum de precisão (personalizado), com base em evidências crescentes de que fatores genéticos, epigenéticos, metabolômicos e do microbioma moldam as respostas individuais ao jejum. A inclusão de biomarcadores circadianos, como ritmo de melatonina, fase do sono e amplitude do cortisol, abre um caminho promissor para uma abordagem personalizada de crononutrição. Isso pode ser particularmente útil para pessoas com distúrbios neurodegenerativos, que frequentemente apresentam ritmos circadianos alterados.

Os efeitos pleiotrópicos do IG o tornam uma base ideal para estratégias terapêuticas multimodais. Isso é particularmente importante na neurodegeneração, onde abordagens monoterapêuticas raramente produzem benefícios clínicos a longo prazo. A combinação de treinamento aeróbico ou de resistência com IG produziu benefícios neurocognitivos adicionais em alguns estudos clínicos pré-clínicos e piloto.

A IH está emergindo como uma estratégia neuroterapêutica potencialmente escalável. À medida que as aplicações clínicas avançam, será importante integrar a IH a uma estrutura abrangente de medicina personalizada, utilizando tecnologias de saúde digital, biomarcadores multiômicos e terapias complementares. No entanto, é importante ressaltar que a maioria dos dados de apoio atualmente provém de estudos pré-clínicos em animais, e estudos em larga escala em humanos ainda são limitados.

Estudos futuros devem incluir ensaios clínicos randomizados usando delineamentos estratificados, integrando biomarcadores longitudinais e levando em consideração a adesão no mundo real.