Gliomas na mira dos flavonoides: mecanismos de ação e formas inteligentes de entrega

Gliomas são os tumores mais comuns do sistema nervoso central, e o glioblastoma continua sendo sua face mais agressiva. Mesmo com cirurgia, radioterapia e temozolomida, o prognóstico para muitos pacientes é sombrio. Nesse contexto, ideias não convencionais estão sendo utilizadas – de vetores virais a... polifenóis alimentares. Uma nova revisão na Nutrients coletou dados sobre três "estrelas" dos flavonoides vegetais – luteolina, quercetina e apigenina – e seus efeitos antitumorais em modelos celulares e animais de gliomas, e, ao mesmo tempo, desmantelou o principal obstáculo: como transportar essas moléculas através da barreira hematoencefálica (BHE) e mantê-las no sangue por tempo suficiente para serem úteis.

Em resumo: todos os três compostos podem interromper a divisão celular do glioma, desencadear apoptose, interferir na formação de vasos e na migração tumoral, mas a biodisponibilidade é baixa, o metabolismo é rápido e a passagem pela BHE é difícil. Portanto, o principal progresso atual está nas formas de administração inteligentes (nanolipossomas, mikeles, "bilossomas", nanopartículas de PLGA e até mesmo sistemas de gel intranasal).

Fundo

Gliomas são os tumores primários mais comuns do SNC, e o glioblastoma continua sendo sua variante mais agressiva: mesmo com cirurgia, radioterapia e temozolomida, o prognóstico é frequentemente desfavorável. Isso estimula a busca por abordagens adjuvantes e combinadas que possam atacar simultaneamente a proliferação tumoral, a invasão, a angiogênese e a resistência a medicamentos. Nesse contexto, há um interesse crescente em polifenóis dietéticos – moléculas com ação multialvo (regulação de PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glicólise, EMT, angiogênese), entre as quais se destacam os flavonoides luteolina, quercetina e apigenina. Em modelos pré-clínicos de gliomas, eles inibem o crescimento e a migração celular, desencadeiam apoptose e aumentam a sensibilidade à radiação/quimioterapia.

No entanto, a principal razão pela qual os candidatos "naturais" ainda não chegaram à clínica é a farmacocinética e as barreiras de administração. Luteolina, quercetina e apigenina são caracterizadas por baixa solubilidade e rápida conjugação, e atravessam mal a barreira hematoencefálica; as concentrações em "placa" são obviamente insuficientes para o efeito terapêutico. Portanto, o foco da pesquisa está em carreadores inteligentes (nanolipossomas, micelas poliméricas, nanopartículas de PLGA, "bilossomas", géis intranasais) que aumentam a biodisponibilidade, prolongam a circulação e melhoram a penetração tumoral, bem como em testar sinergias com radioterapia e temozolomida para regimes de economia de dose. É essa lacuna translacional – entre a biologia convincente e a administração ao alvo – que a literatura moderna está tentando preencher.

Em última análise, o desafio científico é confirmar em modelos pré-clínicos padronizados que as nanoformas de flavonoides atingem concentrações efetivas no tecido tumoral e melhoram os resultados "difíceis" (volume, Ki-67, angiogênese, sobrevivência), identificar biomarcadores de resposta (incluindo assinaturas de microRNA e efeitos metabólicos) e, então, transferir os melhores candidatos para os primeiros ensaios clínicos como adjuvantes aos padrões atuais.

Quem é quem e como funciona

• Luteolina (salsa, aipo, tomilho, hortelã): em modelos de glioma, ela regula negativamente as vias PI3K/AKT/mTOR, aumenta o estresse por ROS e a permeabilidade mitocondrial, ativa as caspases 3/8/12, desloca o equilíbrio dos mediadores lipídicos para ceramidas (sinalização antitumoral) e regula negativamente a S1P. Há evidências de um efeito sobre microRNAs (miR-124-3p, miR-17-3p) e o regulador Musashi da proteína de ligação a RNA, que indiretamente reduz a invasão e a resistência a medicamentos. Em camundongos, os xenoenxertos de GBM encolhem sem perda de peso ou hepatotoxicidade.
• Quercetina (cebola, maçã, frutas vermelhas, repolho): além do efeito antiproliferativo, atua em sinergia com a quimioterapia clássica (em vários modelos - com cisplatina; em glioma - com temozolomida, reduzindo a toxicidade para o peso corporal). Em xenoenxertos, reduziu o volume tumoral, Ki-67, inibiu a EMT (N-caderina, vimentina, β-catenina, ZEB1 caíram; E-caderina aumentou) e nanoformas com quercetina interromperam a neoangiogênese através do VEGFR2.
• Apigenina (camomila, salsa, aipo, tomilho): inibe a migração e desencadeia a apoptose nas células; em modelos vivos, o efeito é menos estável. Em um estudo, obteve-se apenas uma resposta moderada contra o glioma C6; em outro, a apigenina atuou como radiossensibilizador — suprimiu a glicólise (HK, PFK, PK, LDH), reduziu GLUT1/3 e PKM2, tornando as células mais sensíveis à irradiação de 8 Gy.

Quase todas essas moléculas sofrem do mesmo problema: baixa solubilidade, baixa biodisponibilidade oral, rápida conjugação no fígado e baixa penetração na barreira hematoencefálica. Por isso, os pesquisadores estão recorrendo a tecnologias de administração — e isso parece funcionar.

Como eles são “entregues” ao alvo

• Nanolipossomas e micelas poliméricas (incluindo MPEG-PCL): estabilizam a molécula, melhoram o perfil de distribuição, aumentam a absorção pelas células de glioma.
• Bilossomos e sistemas revestidos com quitosana para via intranasal: aumentam a fluidez/tempo de retenção da membrana na cavidade nasal e melhoram o acesso ao SNC, contornando algumas barreiras.
• Nanopartículas de PLGA, “magnetolipossomas”, conjugados de albumina/lactoferrina, etc.: melhoram o transporte através da BHE e o acúmulo no tumor; plataformas individuais carregam especificamente quercetina + inibidor metabólico (3-BP), o que reduziu a angiogênese e o volume do tumor em camundongos.

Para ser justo, tudo isso ainda é pré-clínico. Nenhum dos compostos chegou a ensaios randomizados em pacientes com gliomas, e a comparabilidade dos estudos em animais é limitada por diferentes desenhos, doses e durações. Mas há algumas pistas sobre com o que combiná-los.

O que pode aumentar o efeito no futuro

• Combinações com radioterapia (apigenina como radiossensibilizador) e com temozolomida/outros citostáticos (quercetina/luteolina) são uma ideia para testar regimes de economia de dose.
• Perfil de microRNA: luteolina/apigenina provavelmente alteram a 'rede' de regulação de genes tumorais; ômnicas sistemáticas podem sugerir alvos e biomarcadores de resposta.
• Modelagem PK/PD: ajudará a selecionar regimes de dosagem e “janelas” para manter concentrações terapêuticas no tecido tumoral com riscos mínimos.
• Padronização de modelos: hoje, a diversidade de métodos dificulta a comparação de efeitos entre estudos; são necessários protocolos com desfechos uniformes (volume, Ki-67, densidade vascular, sobrevida).

Por fim, uma importante conclusão "terrena": beber chá de camomila ou comer mais salsa é, obviamente, bom, mas não é uma terapia para glioma. As concentrações efetivas em experimentos são incomparáveis com as fornecidas por uma dieta regular, e a abordagem de suplementos alimentares apresenta riscos e ilusões. Se essas moléculas têm futuro clínico, então em nanoformas e em regimes combinados, e não como "medicamentos naturais" independentes.

Resumo

Luteolina, quercetina e apigenina demonstram atividade antiglioma convincente em linhagens celulares e animais, mas seu caminho para a clínica é limitado pela farmacocinética e pela barreira hematoencefálica (BHE). O arsenal já inclui soluções tecnológicas para administração e combinações lógicas com radioterapia/quimioterapia; o próximo passo são ensaios pré-clínicos e clínicos bem planejados com biomarcadores de resposta.

Fonte: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. et al. Polifenóis da Dieta: Luteolina, Quercetina e Apigenina como Potenciais Agentes Terapêuticos no Tratamento de Gliomas. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202