Genes e idade revelam novos insights sobre a variabilidade cognitiva

Um estudo recente publicado na Nature Medicine examina os efeitos de genes específicos e da idade no desempenho cognitivo. Os pesquisadores discutem a utilidade potencial de suas descobertas para a criação de coortes estratificadas cognitiva e genotipicamente para futuros estudos epidemiológicos e de intervenção.

As estimativas atuais indicam que até 140 milhões de pessoas poderão desenvolver demência até 2050, apesar do desenvolvimento de novos tratamentos.

Muitos novos medicamentos aprovados para o tratamento de doenças neurodegenerativas são inicialmente testados em pessoas com doença avançada e irreversível, o que muitas vezes resulta na eficácia limitada destas terapias. Assim, melhorar a compreensão atual dos estágios pré-clínicos e iniciais da neurodegeneração pode ajudar a avaliar a eficácia de novos tratamentos para prevenir futuras neurodegenerações e restaurar a qualidade de vida dos pacientes.

Isso motivou o estudo atual, que incluiu pessoas que puderam ser acompanhadas por longos períodos para compreender o desenvolvimento da demência e talvez o efeito dos medicamentos sobre ela.

Todos os participantes do estudo eram do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR), na Inglaterra, que foi originalmente criado como um banco de dados de voluntários para medicina experimental e ensaios clínicos.

Tanto os genótipos quanto os fenótipos de todos os participantes do estudo estavam disponíveis, sendo a maioria deles saudáveis no início do estudo. Para este propósito, a coorte Genes and Cognition (G&C), composta por mais de 21.000 participantes do NIHR BioResource, foi identificada para uma chamada direcionada.

O presente estudo examinou mudanças no desempenho cognitivo (fenótipo) com a idade, genótipos associados e informações demográficas e socioeconômicas. O estudo incluiu onze testes cognitivos em vários domínios, bem como duas novas medidas de capacidade cognitiva, designadas G6 e G4.

G4 é uma pontuação resumida que inclui memória de curto prazo, inteligência fluida e inteligência cristalizada, enquanto G6 é uma pontuação que resume tempo de reação, atenção, velocidade de processamento e função executiva. A base genética para ambas as medidas foi usada para identificar novos loci genéticos que influenciam o estado cognitivo ao longo da vida humana.

Os resultados do estudo mostraram que todos os 13 parâmetros foram correlacionados positivamente entre si, com exceção do vocabulário (VY), que apresentou correlações positivas e negativas.

Os resultados do estudo foram ajustados para o tipo de dispositivo utilizado, o que de outra forma afetaria os resultados dos testes. No entanto, pesquisas futuras também devem considerar que o tipo de dispositivo varia de acordo com a idade, o nível socioeconômico e educacional, o que contribui para diferentes fenótipos.

O desempenho cognitivo diminuiu com a idade em todos os testes, exceto VY, que aumentou com a idade. Esta observação contradiz estudos anteriores que relatam uma diminuição no VY em pessoas com mais de 60 anos de idade.

O gênero explicou 0,1-1,33% da variação no desempenho cognitivo, indicando que ambos os sexos experimentam tipos e graus semelhantes de declínio cognitivo ao longo do tempo. G4 e G6 explicaram a maior parte da variância em cada teste.

Os dois grupos com menor escolaridade tiveram o pior desempenho, sendo o gráfico escolaridade versus capacidade cognitiva linear. A presença de privação foi associada negativamente ao desempenho cognitivo em quase todos os testes.

O genótipo da apolipoproteína E (APOE), para o qual havia dados disponíveis para quase 10.000 participantes, não se correlacionou com o fenótipo em nenhum dos testes. A abordagem do escore de risco poligênico da doença de Alzheimer (AD-PRS) não mostrou um efeito significativo no desempenho cognitivo.

As correlações genótipo-fenótipo foram mais fortes do que as correlações fenotípicas. Além disso, a herdabilidade do fenótipo variou de 0,06 a 0,28, o que foi semelhante a estudos anteriores.

O mapeamento funcional de genes associados ao G4 identificou genes envolvidos em vias imunológicas mediadas por micróglia no comprometimento cognitivo em adultos mais velhos. Para o G6, a enzima ramificadora de glicogênio 1 (GBE1), que está envolvida no metabolismo do glicogênio, foi associada ao desempenho cognitivo, sugerindo um papel no desempenho cognitivo geral.

Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram vários novos loci, um dos quais explicou 185 vezes mais variação no G4 em comparação com APOE. Também foi encontrada uma forte correlação genética entre QI e G4 e G6.

O domínio da inteligência fluida e cristalizada pode ser um melhor marcador de sucesso educacional futuro, uma vez que o G4 teve uma correlação genética mais do que dupla com o desempenho educacional em comparação com o G6. É importante observar que G4 e G6 não apresentaram correlações fortes com a doença de Alzheimer (DA), indicando que a cognição normal e a DA possuem fatores genéticos distintos.

Conclusões O presente estudo utilizou múltiplas ferramentas para distinguir mecanismos genéticos de cognição normal de mecanismos de neurodegeneração. O reconhecimento destas diferentes vias é necessário para identificar alvos moleculares para prevenir ou aliviar o declínio cognitivo relacionado com a idade.

Todos os participantes do estudo eram caucasianos, o que limita a generalização dos resultados. Além disso, o presente estudo não avaliou todos os domínios cognitivos.

Estudos futuros são necessários para realizar o mapeamento funcional dos genes associados ao G4. No entanto, esta é uma tarefa extremamente difícil porque a cognição animal não reflete as mudanças na cognição humana normal com a idade.

Atualmente, estamos repetindo o perfil cognitivo de todos os participantes para identificar trajetórias cognitivas ao longo do tempo, expandindo-o para incluir grupos étnicos mais diversos e conduzindo o sequenciamento do genoma de leitura longa para enriquecer o desafio potencial tanto para acadêmicos quanto para pesquisadores industriais.

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