Os genes e a idade revelam novas provas da variação cognitiva

Um estudo recente publicado na Nature Medicine examina os efeitos de genes específicos e da idade na capacidade cognitiva. Os pesquisadores discutem a potencial utilidade de suas descobertas para a criação de coortes estratificadas cognitiva e genotipicamente para futuros estudos epidemiológicos e de intervenção.

Estimativas atuais sugerem que até 140 milhões de pessoas podem desenvolver demência até 2050, apesar do desenvolvimento de novos tratamentos.

Muitos novos medicamentos aprovados para o tratamento de doenças neurodegenerativas são inicialmente testados em pessoas com estágios avançados e irreversíveis da doença, o que frequentemente resulta em eficácia limitada dessas terapias. Portanto, aprimorar a compreensão atual dos estágios pré-clínicos e iniciais da neurodegeneração pode ajudar a avaliar a eficácia de novos tratamentos para prevenir futuras neurodegenerações e restaurar a qualidade de vida dos pacientes.

Isso motivou o estudo atual, que incluiu pessoas que puderam ser acompanhadas por longos períodos para descobrir o desenvolvimento da demência e possivelmente o efeito dos medicamentos sobre ela.

Todos os participantes do estudo eram do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR), na Inglaterra, que foi originalmente criado como um banco de dados de voluntários para medicina experimental e ensaios clínicos.

Tanto os genótipos quanto os fenótipos estavam disponíveis para todos os participantes do estudo, sendo a maioria saudável no início do estudo. Para tanto, a coorte Genes e Cognição (G&C), composta por mais de 21.000 participantes do NIHR BioResource, foi identificada para seleção direcionada.

O estudo atual examinou mudanças no desempenho cognitivo (fenótipo) com a idade, genótipos associados e informações demográficas e socioeconômicas. O estudo incluiu onze testes cognitivos em múltiplos domínios, bem como duas novas medidas de capacidade cognitiva, denominadas G6 e G4.

G4 é uma medida resumida que inclui memória de curto prazo, inteligência fluida e cristalizada, enquanto G6 é uma medida que resume tempo de reação, atenção, velocidade de processamento de informações e funções executivas. O histórico genético de ambas as medidas foi utilizado para identificar novos loci genéticos que influenciam o estado cognitivo ao longo da vida.

Os resultados do estudo mostraram que todos os 13 parâmetros estavam positivamente correlacionados entre si, exceto o vocabulário (VY), que apresentou correlações positivas e negativas.

Os resultados do estudo foram ajustados para o tipo de dispositivo utilizado, o que, de outra forma, teria afetado os resultados dos testes. No entanto, estudos futuros também devem levar em consideração que o tipo de dispositivo varia de acordo com a idade, o nível socioeconômico e a escolaridade, o que contribui para diferentes fenótipos.

O desempenho cognitivo diminuiu com a idade em todos os testes, exceto no VY, que aumentou com a idade. Essa descoberta contradiz estudos anteriores que relataram um declínio no VY em pessoas com mais de 60 anos.

O gênero explicou 0,1% a 1,33% da variação no desempenho cognitivo, indicando que ambos os gêneros apresentam tipos e graus semelhantes de declínio cognitivo ao longo do tempo. G4 e G6 explicaram a maior parte da variação em cada teste.

Os dois grupos com menor escolaridade apresentaram o pior desempenho, com relação educação versus capacidade cognitiva linear. A presença de privação apresentou correlação negativa com o desempenho cognitivo em quase todos os testes.

O genótipo da apolipoproteína E (APOE), cujos dados estavam disponíveis para quase 10.000 participantes, não se correlacionou com o fenótipo em nenhum dos testes. A abordagem do escore de risco poligênico da doença de Alzheimer (AD-PRS) não demonstrou efeito significativo no desempenho cognitivo.

As correlações genótipo-fenótipo foram mais fortes do que as correlações fenotípicas. Além disso, a herdabilidade do fenótipo variou de 0,06 a 0,28, semelhante a estudos anteriores.

O mapeamento funcional de genes associados ao G4 identificou genes envolvidos em vias imunológicas mediadas pela microglia no comprometimento cognitivo em idosos. Para o G6, a enzima de ramificação do glicogênio 1 (GBE1), envolvida no metabolismo do glicogênio, foi associada ao desempenho cognitivo, sugerindo seu papel na capacidade cognitiva geral.

Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram vários novos loci, um dos quais explicou 185 vezes mais variação em G4 em comparação com APOE. Uma forte correlação genética também foi encontrada entre QI e G4 e G6.

O domínio da inteligência fluida e cristalizada pode ser um melhor marcador de sucesso educacional futuro, visto que o G4 apresentou uma correlação genética mais de duas vezes maior com o desempenho educacional em comparação ao G6. É importante ressaltar que G4 e G6 não apresentaram correlações fortes com a doença de Alzheimer (DA), indicando que a cognição normal e a DA têm fatores genéticos diferentes.

Conclusões O presente estudo utilizou múltiplas ferramentas para distinguir os mecanismos genéticos da cognição normal daqueles da neurodegeneração. O reconhecimento dessas vias distintas é necessário para identificar alvos moleculares que previnam ou aliviem o declínio cognitivo relacionado à idade.

Todos os participantes do estudo eram europeus brancos, o que limita a generalização dos resultados. Além disso, o estudo atual não avaliou todos os domínios cognitivos.

Estudos futuros são necessários para realizar o mapeamento funcional de genes relacionados ao G4. No entanto, esta é uma tarefa extremamente desafiadora, pois a cognição animal não reflete as mudanças na cognição humana normal com a idade.

Atualmente, estamos repetindo o perfil cognitivo de todos os participantes para determinar trajetórias cognitivas ao longo do tempo, expandindo-o para incluir grupos étnicos mais diversos e conduzindo sequenciamento de genoma de leitura longa para enriquecer o desafio potencial para pesquisadores acadêmicos e industriais.