O gene APOE4 está ligado ao aparecimento precoce da doença de Alzheimer

Em um estudo recente publicado na Nature Medicine, pesquisadores examinaram o impacto da homozigose do gene APOE4 (abreviação de apolipoproteína E4) na doença de Alzheimer (DA) por meio de análises patológicas, clínicas e de biomarcadores. Eles descobriram que homozigotos para APOE4 apresentam patologia da DA e níveis elevados de biomarcadores a partir dos 55 anos, representando uma variante distinta da DA e um novo alvo para terapia.

A doença de Alzheimer (DA) está associada a variantes genéticas raras e comuns que contribuem para sua patogênese. Mutações em genes como APP, PSEN1 e PSEN2 causam DA autossômica dominante de início precoce (ADAD), enquanto vários outros genes aumentam o risco de DA esporádica. A APOE é um fator de risco genético significativo, com homozigotos APOE4 apresentando um risco significativamente maior de demência da DA ao longo da vida em comparação com heterozigotos ou não portadores. No entanto, a previsibilidade do início dos sintomas em homozigotos APOE4 não foi exaustivamente estudada. A sequência previsível de alterações patológicas, de biomarcadores e clínicas na DA geneticamente determinada fornece informações sobre a fisiopatologia da DA. Embora estudos anteriores tenham avaliado o efeito da APOE em alterações de biomarcadores, poucos analisaram o efeito da dosagem gênica nas categorias de biomarcadores da DA em homozigotos APOE4. A compreensão dessas influências genéticas pode auxiliar no desenvolvimento de estratégias individualizadas de prevenção e abordagens de tratamento para asma.

Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar alterações patológicas, clínicas e de biomarcadores em indivíduos com homozigose para APOE4 para determinar se eles poderiam ser classificados como um tipo distinto de demência geneticamente determinada, potencialmente representando uma das doenças monogênicas mais comuns.

Este estudo utilizou duas fontes distintas de dados humanos:

1. um estudo neuropatológico que utilizou dados de doadores de cérebro do Centro Nacional de Coordenação da Doença de Alzheimer (NACC) (n = 3.297), e
2. análise in vivo de cinco coortes clínicas com diferentes biomarcadores (n = 10.039).

O estudo incluiu indivíduos do NACC com avaliação neuropatológica, dados do haplótipo APOE, avaliação clínica e informações sobre a idade de início. Além disso, cinco coortes clínicas incluíram dados da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer, do estudo A4, do estudo ALFA, do Registro de Prevenção da Doença de Alzheimer de Wisconsin e do projeto OASIS3. Essas coortes abrangeram uma variedade de biomarcadores, com foco na DA pré-clínica. Todos os dados disponíveis de diagnóstico clínico e haplótipo APOE foram utilizados nos participantes.

Para análise bioquímica, foram coletadas medições de biofluidos em 1.665 participantes em três locais. A tecnologia Elecsys foi utilizada para analisar Aβ1–42 e pTau181 no líquido cefalorraquidiano (LCR) e SIMOA (abreviação de single-molecule array) para pTau e NfL plasmáticos. As medições de Aβ1–40 não estavam disponíveis em três locais, e as razões Aβ1–42 ou Aβ1–40 não foram incluídas.

Para imagens cerebrais, o volume do hipocampo foi avaliado por ressonância magnética ponderada em T1 em 5.108 participantes. Além disso, imagens de PET (tomografia por emissão de pósitrons) amiloide foram realizadas usando vários marcadores em 7.490 participantes, e 1.267 participantes foram submetidos a imagens de PET de tau com flortaucipir.

Além disso, o estudo utilizou vários métodos estatísticos, incluindo testes qui-quadrado, testes de Kruskal-Wallis, comparações pareadas, análise de sobrevida de Kaplan-Meier, modelo de regressão de Cox e teste t de Welch.

Em dados post-mortem, homozigotos APOE4 apresentaram consistentemente pontuações altas ou intermediárias para alterações na neuropatologia da DA em todas as faixas etárias. A análise de biomarcadores in vivo mostrou que homozigotos APOE4 apresentaram níveis significativamente mais elevados de biomarcadores anormais em comparação com homozigotos APOE3 a partir dos 55 anos e com penetrância quase completa dos níveis anormais de biomarcadores aos 65 anos.

Homozigotos APOE4 apresentam início mais precoce dos sintomas da doença de Alzheimer (DA), comprometimento cognitivo leve, demência e morte em comparação aos homozigotos APOE3. A previsibilidade do tempo de início dos sintomas em homozigotos APOE4 é comparável à de indivíduos com mutações PSEN1 e síndrome de Down.

Biomarcadores de DA em homozigotos APOE4 mostraram anormalidades precoces, com alterações nos níveis de proteína Aβ1–42 do líquido cefalorraquidiano (LCR) e pontuações Centiloides antes dos 50 anos. Aumentos nos níveis de tau fosforilada (pTau) no LCR e no plasma foram observados no início dos 50 anos, aproximadamente 10–15 anos antes do início dos sintomas. Os níveis de proteína de cadeia leve do neurofilamento aumentaram acentuadamente, indicando neurodegeneração, enquanto a atrofia hipocampal começou mais cedo, sugerindo uma trajetória distinta de biomarcadores relacionados a APOE4. A modelagem integrada destacou semelhanças nas alterações de biomarcadores entre homozigotos APOE4, ADAD e síndrome de Down, com diferenças notáveis na atrofia hipocampal. As alterações de biomarcadores no estágio de demência de DA não mostraram diferenças significativas entre os haplótipos APOE, sugerindo consistência da patologia independentemente do genótipo e da idade. Além disso, efeitos claros de dosagem genética foram encontrados em heterozigotos APOE3 e APOE4 em termos de neuropatologia, alterações cognitivas, idade ao morrer e perfis de biomarcadores.

Apesar da análise em larga escala de homozigotos para APOE4, o estudo é limitado pelo viés de amostragem por conveniência, bem como pela variabilidade entre os conjuntos de dados, pela ausência de dados de Aβ1–40, pelo delineamento transversal e pela demografia predominantemente branca dos participantes. Estudos futuros priorizarão a inclusão de populações diversas para compreender completamente o impacto do APOE4 no risco de DA.

Em conclusão, o estudo fornece evidências convincentes de que homozigotos APOE4 representam uma manifestação genética distinta da doença de Alzheimer. Essa descoberta tem implicações significativas para a saúde pública, as práticas de aconselhamento genético para portadores e a direção de futuras iniciativas de pesquisa.