Gene APOE4 ligado à doença de Alzheimer de início precoce

Em um estudo recente publicado na Nature Medicine, os pesquisadores examinaram o impacto da homozigose APOE4 (abreviação de apolipoproteína E4) na doença de Alzheimer (DA) usando dados patológicos, clínicos, e análise de biomarcadores. Eles descobriram que os homozigotos APOE4 apresentam patologia da DA e níveis elevados de biomarcadores da DA a partir dos 55 anos, representando uma variante distinta da DA e um novo alvo para terapia.

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doença de Alzheimer (DA) está associada a variantes genéticas raras e comuns que contribuem para sua patogênese. Mutações em genes como APP, PSEN1 e PSEN2 causam DA autossômica dominante de início precoce (ADAD), enquanto vários outros genes aumentam o risco de DA esporádica. A APOE é um fator de risco genético significativo, com homozigotos APOE4 apresentando um risco significativamente maior de demência por DA ao longo da vida em comparação com heterozigotos ou não portadores. No entanto, a previsibilidade do início dos sintomas em homozigotos APOE4 não foi completamente estudada. A sequência previsível de alterações patológicas, de biomarcadores e clínicas na asma geneticamente determinada fornece informações sobre a fisiopatologia da asma. Embora estudos anteriores tenham avaliado a influência da APOE nas alterações dos biomarcadores, poucos analisaram o efeito da dosagem genética nas categorias de biomarcadores da asma em homozigotos APOE4. A compreensão dessas influências genéticas pode ajudar no desenvolvimento de estratégias de prevenção individualizadas e abordagens de tratamento para a asma.

O objetivo deste estudo foi, portanto, avaliar as alterações patológicas, clínicas e de biomarcadores em indivíduos com homozigose APOE4 para determinar se podem ser classificados como um tipo distinto de demência geneticamente determinada, representando potencialmente uma das doenças monogênicas mais comuns.

Duas fontes distintas de dados humanos foram usadas neste estudo:

1. estudo neuropatológico utilizando dados de doadores de cérebro do Centro Nacional de Coordenação de Alzheimer (NACC) (n = 3.297), e
2. análise in vivo de cinco coortes clínicas com diferentes biomarcadores (n = 10.039).

O estudo incluiu indivíduos do NACC com avaliação neuropatológica, dados de haplótipos APOE, avaliação clínica e informações sobre idade de início. Além disso, as cinco coortes clínicas incluíram dados da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer, do Estudo A4, do Estudo ALFA, do Registro de Prevenção da Doença de Alzheimer de Wisconsin e do Projeto OASIS3. Essas coortes cobriram uma variedade de biomarcadores, com foco na DA pré-clínica. Todos os dados disponíveis sobre diagnóstico clínico e haplótipo APOE foram utilizados para os participantes.

Como parte da análise bioquímica, foram feitas medições de biofluidos de 1.665 participantes de três locais. A tecnologia Elecsys foi usada para analisar o líquido cefalorraquidiano (LCR) Aβ1-42 e pTau181 e SIMOA (abreviação de matriz de molécula única) para pTau e NfL plasmáticos. As medições Aβ1–40 não estavam disponíveis em três locais, e a razão Aβ1–42 ou Aβ1–40 não foi incluída.

Na imagem cerebral, o volume do hipocampo foi avaliado por meio de ressonância magnética ponderada em T1 (ressonância magnética) em 5.108 participantes. Além disso, imagens PET amiloide (tomografia por emissão de pósitrons) foram realizadas usando vários traçadores em 7.490 participantes, e 1.267 participantes foram submetidos a imagens PET tau com flortaucipir.

Além disso, o estudo utilizou vários métodos estatísticos, incluindo testes de qui-quadrado, testes de Kruskal-Wallis, comparações entre pares, análise de sobrevivência de Kaplan-Meier, modelo de regressão de Cox e teste t de Welch.

Em dados post-mortem, os homozigotos APOE4 mostraram consistentemente pontuações altas ou moderadas para alterações na neuropatologia da DA em todas as faixas etárias. A análise de biomarcadores in vivo mostrou que os homozigotos APOE4 têm níveis significativamente mais elevados de biomarcadores anormais em comparação com os homozigotos APOE3, a partir dos 55 anos, com resolução quase completa dos níveis anormais de biomarcadores aos 65 anos.

Os homozigotos APOE4 apresentam início mais precoce dos sintomas da doença de Alzheimer (DA), comprometimento cognitivo leve, demência e morte em comparação com os homozigotos APOE3. A previsibilidade do tempo até o início dos sintomas em homozigotos para APOE4 é comparável àquela em indivíduos com mutações no gene PSEN1 e síndrome de Down.

Os biomarcadores da DA em homozigotos APOE4 mostraram anormalidades precoces, com alterações nos níveis de proteína Aβ1-42 do líquido cefalorraquidiano (LCR) e nos escores Centiloid até os 50 anos de idade. Aumentos nos níveis de tau fosforilada (pTau) no LCR e no plasma foram observados no início dos anos 50, aproximadamente 10 a 15 anos antes do início dos sintomas. Os níveis de proteína da cadeia leve dos neurofilamentos aumentaram dramaticamente, indicando neurodegeneração, enquanto a atrofia do hipocampo começou mais cedo, sugerindo uma trajetória distinta para biomarcadores relacionados à APOE4. A modelagem integrada destacou semelhanças nas alterações de biomarcadores entre homozigotos para APOE4, ADAD e síndrome de Down, com diferenças notáveis na atrofia do hipocampo. As alterações nos biomarcadores no estágio da demência da DA não mostraram diferenças significativas entre os haplótipos da APOE, indicando consistência da patologia independentemente do genótipo e da idade. Além disso, foram encontrados efeitos claros de dosagem genética em heterozigotos APOE3 e APOE4 na neuropatologia, alterações cognitivas, idade de morte e perfis de biomarcadores.

Apesar da extensa análise de homozigotos APOE4, o estudo é limitado pelo viés introduzido pela seleção de amostras de conveniência, bem como pela variabilidade entre conjuntos de dados, falta de dados sobre os níveis Aβ1-40, desenho transversal e dados demográficos predominantemente brancos dos participantes. No futuro, será uma prioridade incluir diversas populações em estudos para compreender completamente o impacto da APOE4 no risco de DA.

Concluindo, o estudo fornece evidências convincentes de que os homozigotos APOE4 representam uma manifestação genética distinta da doença de Alzheimer. Esta descoberta tem implicações significativas para a saúde pública, a prática de aconselhamento genético para portadores e a direção de futuras iniciativas de investigação.