Descoberto alvo para neutralizar proteínas tóxicas na doença de Parkinson

Pesquisadores da UAB (Universidade Autônoma de Barcelona) identificaram um local em agregados iniciais da proteína alfa-sinucleína que pode ser direcionado para evitar que ela se transforme em fibrilas amiloides tóxicas que se acumulam nos cérebros de pessoas com doença de Parkinson.

A descoberta foi publicada recentemente no Journal of the American Chemical Society em um estudo que aprofunda a compreensão das propriedades estruturais desses agregados iniciais, ou oligômeros, e abre caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para inativá-los.

O estudo foi conduzido pelos cientistas Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols e Irantzu Palhares, do Instituto de Biotecnologia e Biomedicina (IBB) e do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular.

A agregação de alfa-sinucleína é uma característica da doença de Parkinson e de outras sinucleinopatias. É um processo dinâmico no qual a proteína se automonta para formar oligômeros que eventualmente se desenvolvem em fibrilas amiloides tóxicas que se acumulam no cérebro do paciente.

Os oligômeros de alfa-sinucleína desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e na progressão da doença e, portanto, são alvos terapêuticos e diagnósticos promissores, especialmente nos estágios iniciais da doença. No entanto, sua natureza transitória e altamente dinâmica limita o estudo de sua estrutura e dificulta o desenvolvimento de terapias destinadas a bloqueá-los.

Em um estudo anterior, os pesquisadores descobriram que uma pequena molécula, o peptídeo bacteriano PSMα3, inibe a agregação de alfa-sinucleína ao se ligar a oligômeros, bloqueando a fibrilação e suprimindo a neurotoxicidade. Neste estudo, eles determinaram onde, como e quando essa ligação ocorre em oligômeros, identificando uma região-chave para o processo de conversão estrutural associado à patogênese da doença de Parkinson.

"Identificamos uma sequência estrutural necessária para converter oligômeros em fibrilas, abrindo assim um novo campo para o desenvolvimento de moléculas que tenham como alvo oligômeros. Usando esse campo, podemos projetar novas moléculas que imitam as propriedades da PSMα3 com muito mais afinidade e potência", explica Ventura, diretor do Grupo de Pesquisa em Dobramento de Proteínas e Doenças Conformacionais do IBB e coordenador do estudo.

Combinando análises estruturais, biofísicas e bioquímicas, os pesquisadores descobriram que o PSMα3 atua ligando-se a uma extremidade da alfa-sinucleína (a extremidade N-terminal), que regula o processo de conversão de oligômeros em fibrilas. Quando ligado, o peptídeo cobre duas pequenas regiões adjacentes da proteína, P1 e P2, que se mostraram críticas para essa transição patológica.

"Essa região é um alvo terapêutico ideal porque só é reconhecida pelos peptídeos quando eles fazem parte de oligômeros, o que nos permite atingir os agregados sem afetar a forma monomérica funcional da alfa-sinucleína, que é essencial para a função cerebral normal", diz Ventura.

O estudo também tem implicações para uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares da forma hereditária da doença de Parkinson. Essa forma, que geralmente afeta pessoas mais jovens, é frequentemente associada a mutações localizadas na região P2 da alfa-sinucleína, como a mutação G51D, que causa uma das formas mais agressivas da doença.

Os pesquisadores demonstraram que a mutação G51D na região crítica identificada causa flutuações conformacionais que retardam a conversão de oligômeros em fibrilas. Essa desaceleração leva ao acúmulo de oligômeros tóxicos e de longa duração, que são processados de forma ineficiente por chaperonas moleculares que tentam desagregá-los.

"Nossa descoberta pode levar ao desenvolvimento de peptídeos específicos que podem ter como alvo essas formas mutadas de alfa-sinucleína e, portanto, a uma abordagem personalizada para a terapia de quem sofre da forma hereditária da doença de Parkinson. Já estamos trabalhando no desenvolvimento dessas moléculas", diz Ventura.