Estudos com gêmeos revelam sucessos iniciais no desenvolvimento da vacina de mRNA contra o HIV

Os esforços para criar uma vacina contra o HIV têm sido retardados pelas dificuldades em direcionar anticorpos neutralizantes para os locais corretos nas diversas variantes do HIV. Os anticorpos neutralizantes são proteínas produzidas pelo sistema imunológico que se ligam a vírus, bactérias ou outros patógenos e bloqueiam sua atividade.

A maioria das abordagens atuais baseia-se em trímeros de proteínas solúveis da glicoproteína do envelope do HIV-1 (Env), estruturas encontradas na superfície do vírus e essenciais para a fixação e entrada nas células hospedeiras. Esses esforços concentram-se na criação de trímeros de Env estáveis e de aparência natural que mimetizem de perto a espícula funcional do vírus, funcionando como um alvo de treinamento para anticorpos neutralizantes que poderiam potencialmente atingir regiões conservadas comuns a uma ampla gama de variantes do HIV.

Uma série de obstáculos moleculares complexos têm impedido que essas vacinas funcionem como pretendido. Embora os trímeros nativos induzam a produção de anticorpos, eles não são neutralizantes e tendem a atingir partes da base do trímero Env que não bloqueiam as funções de ligação e entrada.

Dois novos estudos publicados na revista Science Translational Medicine apresentam resultados de testes de vacinas de mRNA contra o HIV.

Uma equipe de cientistas do Instituto Scripps desenvolveu uma vacina contra o HIV codificada por mRNA que direciona a resposta imune para longe de locais não-alvo e se concentra nos locais de ligação e entrada.

No estudo "A vacinação com trímero de envelope de HIV ligado à membrana codificado por mRNA induz anticorpos neutralizantes em modelos animais", os pesquisadores geraram e compararam versões administradas por mRNA do trímero Env de HIV estabilizado (BG505 MD39.3) em formas solúvel e ligada à membrana para avaliar sua capacidade de direcionar a resposta imune aos locais-alvo de interesse.

Na versão solúvel, as células são instruídas a sintetizar trímeros de Env do HIV, que são liberados no espaço extracelular após a tradução. Essas proteínas não estão ancoradas à membrana celular e flutuam livremente.

Na versão ligada à membrana, as células sintetizam trímeros de Env do HIV que são ligados à superfície celular por meio de um domínio transmembrana.

Os resultados mostraram que o trímero do envelope do HIV ligado à membrana produziu anticorpos neutralizantes em coelhos e primatas (macacos rhesus), superiores à versão solúvel do mesmo antígeno.

Os ensaios de resposta de células T revelaram respostas robustas de células T CD4+ em ambos os grupos de vacina de mRNA. Respostas de células T CD8+ foram detectadas na maioria dos animais que receberam a vacina de mRNA ligada à membrana e estavam praticamente ausentes no grupo da versão solúvel, e a ligação de células B de memória fora do alvo foi menos frequente. Amostras de medula óssea coletadas quase um ano após a imunização mostraram plasmócitos específicos para Env persistentes.

Um ensaio clínico conduzido pelo Fred Hutchinson Cancer Center demonstrou pela primeira vez em humanos que as vacinas de mRNA contra o HIV podem induzir anticorpos neutralizantes. Os resultados mostraram que os trímeros do envelope do HIV ligados à membrana codificados por mRNA provocaram uma resposta de anticorpos neutralizantes na maioria dos participantes.

No ensaio clínico de fase I, "Vacinação com trímeros de envelope de HIV ligados à membrana codificados por mRNA induz anticorpos neutralizantes de segunda camada", os pesquisadores desenvolveram três construções de vacina que codificam trímeros de envelope de HIV estabilizados, tanto na forma solúvel quanto na forma ligada à membrana. A terceira versão incluiu uma mutação que interfere na ligação do CD4 para reduzir alterações conformacionais indesejadas no trímero.

O estudo envolveu 108 adultos HIV negativos com idades entre 18 e 55 anos em 10 locais nos Estados Unidos. Eles receberam três doses de um dos seis regimes de vacinação. Três imunizações com trímeros ligados à membrana produziram anticorpos neutralizantes em 80% dos participantes. A resposta apareceu após a segunda dose e aumentou após a terceira.

Os anticorpos de cabeçalho no soro permaneceram detectáveis seis meses após a última vacinação. A ligação de anticorpos a epítopos não-alvo foi maior neste grupo, e a frequência de ligação de células B de memória às porções neutralizantes do trímero Env, responsáveis pelas funções de ligação e entrada, foi maior.

Um alerta de segurança foi identificado: 6,5% dos participantes desenvolveram urticária crônica leve a moderada. Todas as versões da vacina foram associadas a esse evento. A maioria dos sintomas foi resolvida ou melhorada com anti-histamínicos, mas dois participantes apresentaram sintomas que persistiram por mais de 32 meses. Um caso grave de urticária exigiu hospitalização de curto prazo.

Os autores concluem que as vacinas de mRNA que codificam trímeros de HIV ligados à membrana são eficazes na obtenção de anticorpos neutralizantes de segunda linha (resistentes ao HIV), respostas de memória de células B duráveis e atividade de células T CD4+.

Embora os anticorpos gerados permaneçam em grande parte específicos para cada cepa, os resultados dessas duas publicações representam passos importantes no desenvolvimento de uma vacina contra o HIV utilizando a tecnologia de mRNA. Mais pesquisas sobre o aumento da atividade neutralizante serão necessárias para alcançar ampla proteção contra o HIV.