Estatinas para câncer colorretal: como os medicamentos para o colesterol suprimem a via Wnt/β-catenina e reduzem o tamanho dos tumores

Os pesquisadores demonstraram que as estatinas convencionais (principalmente a sinvastatina) suprimem a principal via oncogênica Wnt/β-catenina em modelos de câncer colorretal, alteram o equilíbrio das proteínas SATB1/SATB2 em direção a um fenótipo menos agressivo e reduzem a massa tumoral em camundongos sem efeitos colaterais perceptíveis. O trabalho foi publicado na Oncotarget.

Fundo

• Por que o alvo é a via Wnt/β-catenina. A esmagadora maioria dos CCRs é caracterizada pela ativação da sinalização Wnt; em mais de ~80% dos casos, há mutações no APC e, com menos frequência, no CTNNB1 e em outros. É o Wnt que desencadeia a adenomatose e sustenta o crescimento maligno, mas seu bloqueio direto frequentemente resulta em toxicidade.
• O problema com os inibidores diretos de Wnt: Medicamentos da classe de inibidores de PORCN (por exemplo, WNT974/LGK974) demonstraram, em estudos pré-clínicos e clínicos iniciais, causar perda óssea, um dos gargalos para a terapia de longo prazo. Isso está impulsionando a busca por maneiras mais suaves e "indiretas" de silenciar o Wnt.
• Por que estatinas — a lógica do reposicionamento. As estatinas bloqueiam a via do mevalonato (HMG-CoA redutase) e, portanto, reduzem a síntese de isoprenoides necessários para a prenilação de Ras/Rho e uma série de cascatas oncogênicas; muitos dados foram acumulados sobre os efeitos "antioncogênicos" das estatinas em células e animais. Mas as meta-análises clínicas sobre o risco geral de câncer apresentam resultados ambíguos — era necessário um trabalho mecanicista adicional.
• Ligação a reguladores "especiais" da cromatina. No CCR, as proteínas SATB1 e SATB2 se comportam de maneiras opostas: a SATB1 está associada à invasão e a um prognóstico pior, enquanto a SATB2 está associada a um curso mais favorável e serve como marcador diagnóstico/prognóstico. Ao mesmo tempo, a SATB1 intersecta funcionalmente a β-catenina, formando uma alça transcricional "alimentadora". Isso torna o eixo Wnt ↔ SATB1/SATB2 atrativo para intervenção.
• O que exatamente o artigo atual acrescenta? Os autores demonstraram em células, esferoides 3D e camundongos que as estatinas reduzem os níveis de proteínas essenciais da via Wnt (incluindo a β-catenina), enquanto suprimem a SATB1 e alteram o fenótipo para um menos agressivo; o efeito é reversível com a adição de mevalonato, indicando um papel causal para a via do mevalonato. Esse mecanismo anti-Wnt "indireto" é exatamente o que é necessário, dadas as limitações dos inibidores diretos da via Wnt.

O que eles fizeram?

Uma equipe da Índia conduziu uma análise "multiômica" da ação das estatinas em um modelo de câncer colorretal (CCR): lipidômica + transcriptômica + proteômica em linhagens celulares (HCT15, HCT116, HT29), esferoides 3D e experimentos in vivo em camundongos. O principal interesse é o efeito na via Wnt/β-catenina e nos reguladores de cromatina associados, SATB1/SATB2. Para testes celulares, a sinvastatina foi utilizada principalmente (geralmente 10 μM), e em experimentos com animais, sinvastatina e rosuvastatina.

Principais resultados

• A sinalização Wnt é silenciada no nível proteico. O RNA-seq quase não mostra alterações significativas nos genes centrais Wnt, mas a proteômica mostra uma queda nos níveis de β-catenina, YAP, AXIN2, TCF4 e outros agentes, enquanto as proteínas de manutenção (actina, GAPDH) permanecem inalteradas. Isso aponta para a supressão pós-transcricional da via.
• SATB1 reduzido, SATB2 aumentado/sem alteração significativa. Os imunoblots mostram uma diminuição no SATB1 oncogênico e uma tendência de aumento no SATB2, consistente com uma "mudança" de um estado mesenquimal para um estado mais epitelial (EMT → MET) em esferoides tridimensionais.
• O efeito é realmente "semelhante ao da estatina". A adição de mevalonato (ignora o bloqueio da HMG-CoA redutase) restaura os níveis de β-catenina e SATB1 — uma indicação clara de que a ação principal é por meio da via do mevalonato.
• Em modelos vivos, os tumores são reduzidos. Em camundongos NOD-SCID com células CRC injetadas subcutaneamente, o tratamento com sinvastatina ou rosuvastatina resultou em uma redução significativa na carga tumoral; paralelamente, o SATB1 foi reduzido nos tumores. Os autores observam a ausência de eventos adversos significativos.

Por que isso é importante?

A via Wnt/β-catenina é a "ignição" para adenomas e progressão do CCR, mas inibidores diretos do núcleo da via são tóxicos/difíceis de implementar. As estatinas, medicamentos já conhecidos e baratos, são candidatas a um reposicionamento aqui: elas afetam indiretamente a Wnt, reduzem o SATB1 (associado a um prognóstico ruim) e, juntas, formam um fenótipo antitumoral. Isso coincide com as teses do comunicado de imprensa do periódico sobre o potencial das estatinas como um complemento à terapia existente e, potencialmente, às estratégias de prevenção primária/secundária em grupos de risco.

Detalhes e advertências importantes

• Isso ainda é pré-clínico. Estamos falando de modelos celulares e camundongos; é muito cedo para aplicar as descobertas a pacientes. Ensaios clínicos randomizados com desfechos substitutos e "concretos" são necessários.
• Dosagem e farmacologia. O artigo discute que a comparação in vitro de 10 μM e 40 mg/kg in vivo (para sinvastatina) não é diretamente transferível: o metabolismo hepático, a distribuição e a ligação proteica reduzem a concentração disponível. Isso é importante a ser considerado antes da tradução clínica.
• Nem todas as estatinas são iguais? Os efeitos são mostrados para a sinvastatina e a rosuvastatina; diferenças dentro da classe são possíveis (lipofilicidade, penetração tecidual). Esta é uma tarefa separada para pesquisas futuras.

O que vem a seguir?

Os autores propõem testar combinações de estatinas com quimioterapia/terapia direcionada para câncer colorretal (CCR), validando SATB1/SATB2 como marcadores de resposta e testando se o efeito "anti-Wnt" é preservado em pacientes com diferentes perfis mutacionais (APC, CTNNB1, etc.). Se os sinais forem confirmados, os oncologistas terão uma ferramenta acessível para aprimorar os regimes padrão.

Fonte: Tripathi S. et al. Estatinas exibem potencial antitumoral ao modular a sinalização Wnt/β-catenina no câncer colorretal. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755