Cientistas descobrem novo mecanismo imunossupressor no cancro do cérebro

O professor associado Filippo Veglia, Ph.D., e sua equipe no Instituto Wistar descobriram um mecanismo fundamental pelo qual o glioblastoma — um câncer cerebral grave e frequentemente fatal — suprime o sistema imunológico para que o tumor possa crescer sem ser impedido pelas defesas do corpo.

A descoberta foi publicada no artigo "A lactilação de histonas induzida por glicose promove a atividade imunossupressora de macrófagos derivados de monócitos em glioblastoma" no periódico Immunity.

"Nosso estudo mostra que os mecanismos de autoperpetuação do câncer, se suficientemente compreendidos, podem ser usados contra a doença de forma muito eficaz", disse o Dr. Veglia.

"Estou ansioso por estudos futuros sobre mecanismos de imunossupressão mediados pelo metabolismo no glioblastoma e espero que continuemos a aprender mais sobre como entender melhor e combater esse câncer."

Até agora, pouco foi estudado sobre como macrófagos e microglia derivados de monócitos criam um microambiente tumoral imunossupressor no glioblastoma.

O laboratório Veglia investigou os mecanismos celulares de imunossupressão no glioblastoma e descobriu que, à medida que o glioblastoma progride, os macrófagos derivados de monócitos começam a superar a microglia em número, sugerindo que a predominância de macrófagos derivados de monócitos no microambiente tumoral é benéfica para o câncer em termos de evasão imunológica.

De fato, macrófagos derivados de monócitos, mas não a microglia, bloquearam a atividade das células T (células imunes que destroem células tumorais) em modelos pré-clínicos e em pacientes. A equipe confirmou isso avaliando modelos pré-clínicos de glioblastoma com números artificialmente reduzidos de macrófagos derivados de monócitos.

Como esperado, modelos com menos macrófagos malignos no microambiente tumoral apresentaram melhores resultados em comparação aos modelos padrão de glioblastoma.

O glioblastoma representa pouco mais da metade de todos os tumores malignos que surgem no cérebro, e o prognóstico para pacientes diagnosticados com a doença é extremamente ruim: apenas 25% dos pacientes sobrevivem ao primeiro ano após o diagnóstico. O glioblastoma é perigoso não apenas por sua localização no cérebro, mas também pelo microambiente tumoral imunossupressor, que o torna resistente a imunoterapias promissoras.

Ao programar certas células imunológicas, como macrófagos (macrófagos derivados de monócitos e microglia), para trabalhar a favor do tumor e não contra ele, o glioblastoma cria um microambiente tumoral que permite que o câncer cresça agressivamente, evitando as respostas imunológicas anticâncer.

Esclarecimento do mecanismo

Após confirmar o papel dos macrófagos derivados de monócitos, o laboratório de Weglia procurou entender exatamente como essas células imunes associadas ao câncer atuam contra o sistema imunológico.

Eles sequenciaram os macrófagos para determinar se as células tinham algum padrão anormal de expressão genética que pudesse indicar genes que desempenham um papel na imunossupressão, e também examinaram os padrões metabólicos dos macrófagos para ver se a expressão genética anormal estava relacionada ao metabolismo.

Análises genéticas e metabólicas os levaram ao metabolismo da glicose. Uma série de testes mostrou que macrófagos derivados de monócitos com metabolismo de glicose aumentado e expressão de GLUT1, o principal transportador de glicose, bloquearam a função das células T liberando interleucina-10 (IL-10).

A equipe demonstrou que o glioblastoma interrompe o metabolismo da glicose nesses macrófagos, causando sua atividade imunossupressora.

Lactilação de histona e seu papel

Os pesquisadores descobriram que a chave para a atividade imunossupressora relacionada ao metabolismo da glicose em macrófagos derivados de monócitos reside em um processo chamado "lactilação de histonas". As histonas são proteínas estruturais no genoma que desempenham um papel fundamental na expressão de genes como a IL-10 em determinados contextos.

Ao metabolizar rapidamente a glicose, os macrófagos derivados de monócitos produzem lactato, um subproduto do metabolismo da glicose. As histonas podem se tornar "lactiladas" (ou seja, o lactato é integrado às histonas) de tal forma que a organização das histonas promove a expressão de IL-10, que é produzida por macrófagos derivados de monócitos para auxiliar o crescimento de células cancerígenas.

Solução para o problema

Mas como interromper a atividade imunossupressora dos macrófagos derivados de monócitos, associada ao metabolismo da glicose? O Dr. Veglia e sua equipe identificaram uma possível solução: a PERK, uma enzima que eles identificaram como reguladora do metabolismo da glicose e da expressão de GLUT1 em macrófagos.

Em modelos pré-clínicos de glioblastoma, o direcionamento da PERK prejudicou a lactilação da histona e a atividade imunossupressora dos macrófagos e, quando combinado com a imunoterapia, bloqueou a progressão do glioblastoma e induziu imunidade de longo prazo que protegeu o cérebro do crescimento do tumor, sugerindo que o direcionamento do eixo PERK-lactilação da histona pode ser uma estratégia viável para combater esse câncer cerebral mortal.