'Centros' imunológicos na articulação: descoberta fonte de células que sustentam a inflamação na artrite reumatoide

Mini "centros de comunicação" do sistema imunológico, as estruturas linfoides terciárias (ELT), foram descobertas nas articulações de pessoas com artrite reumatoide (AR), onde a mesma população de células T se "auto-reproduz" e fornece à inflamação novas unidades de ataque. Pesquisadores da Universidade de Kyoto demonstraram que as chamadas células T auxiliares periféricas (Tph) existem em dois estados: células T auxiliares semelhantes a tronco, que vivem dentro das células T, comunicam-se com as células B e produzem descendentes; algumas delas são "liberadas" para o exterior como células T efetoras, que então mantêm a inflamação acesa no tecido. Isso pode explicar por que a inflamação persiste em alguns pacientes, apesar do tratamento.

Fundo

A artrite reumatoide (AR) é uma inflamação autoimune crônica da membrana sinovial das articulações. Mesmo com medicamentos direcionados modernos (anti-TNF, anti-IL-6, inibidores de JAK e estratégias de células B), alguns pacientes ainda apresentam inflamação local latente, erosões e dor. Isso sugere que o tecido possui mecanismos de autossuficiência da resposta imune, que nem sempre são suprimidos pela terapia sistêmica.

Um desses mecanismos são as estruturas linfoides terciárias (ELT) – "linfonodos temporários" localizados na membrana sinovial. Dentro das ELT, coexistem células T e B, células dendríticas e estruturas foliculares; a apresentação de antígenos, a maturação das células B e a produção de autoanticorpos ocorrem nesses locais. É nesses "nós de comunicação" que populações raras, porém influentes, de células T podem viver e se renovar.

Nos últimos anos, a atenção se voltou para as células T auxiliares periféricas (Tph) - células CD4⁺ que, diferentemente das Tfh foliculares clássicas, operam fora dos folículos, mas auxiliam poderosamente as células B e alimentam a resposta de autoanticorpos. Elas foram encontradas na membrana sinovial da AR e associadas à atividade da doença, mas questões-chave permanecem: as Tph possuem subpopulações com funções diferentes, onde exatamente no tecido estão localizadas, como interagem com as células B e o que mantém sua "esteira transportadora"?

Respostas a essas perguntas tornaram-se possíveis graças às tecnologias de célula única (scRNA-seq) e à transcriptômica espacial, que nos permitem determinar simultaneamente o "passaporte" da célula (quais genes ela expressa) e suas coordenadas teciduais (com quem ela está adjacente e quais sinais recebe). Isso é especialmente importante para a AR: a doença é um fenômeno de rede e só pode ser compreendida conectando os tipos de células com seus micronichos.

É nesse contexto que se torna relevante descobrir se a Tph possui uma hierarquia de estados – desde a reserva "semelhante a um tronco" no SLT até a "frente efetora" no tecido – e se é possível atingir a fonte da inflamação persistente com a terapia, em vez das consequências (citocinas na saída): o nicho onde as Tph são renovadas e treinam as células B. Essa lógica "direcionada" abriria caminho para uma estratificação mais precisa dos pacientes (pela presença/atividade dos subconjuntos de SLT e Tph) e para novas estratégias de tratamento combinadas que desativem a "fábrica" de inflamação e não apenas extingam seus produtos.

Como os cientistas viram isso

A equipe analisou tecido de articulações inflamadas e sangue de pacientes com AR usando uma abordagem "multiômica": sequenciamento de RNA de célula única, transcriptômica espacial (onde exatamente as células estão localizadas no tecido e com quem elas estão próximas) e coculturas funcionais de células T e B. Esse perfil permite não apenas descrever os tipos de células, mas também reconstruir o cenário de suas interações dentro da articulação. Os resultados foram publicados na Science Immunology.

• Duas faces do Tph:
  • Tph tipo tronco - "reservatórios" que se dividem lentamente com um sinal de autorrenovação, localizados dentro do TLS e em contato próximo com as células B.
  • Tph efetor - células mais "incendiárias", vão para fora do TLS, onde interagem com macrófagos e células T citotóxicas, alimentando a inflamação.
• Onde a fonte reside: A transcriptômica espacial mostrou que é no TLS que os Tph semelhantes a células-tronco estão concentrados e, em coculturas de laboratório com células B, eles amadurecem em Tph efetor, ativando simultaneamente as próprias células B.
• Por que isso é importante: A “recarga” constante de Tph efetor do pool semelhante ao tronco explica a persistência da inflamação mesmo sob tratamento e delineia um novo ponto de intervenção - um golpe na fonte, não nas consequências.

O que isso muda na compreensão da AR hoje?

A artrite reumatoide é uma doença de uma rede, não de uma única célula. Nos últimos anos, o foco tem sido uma população rara, mas influente, de Tph (PD-1^hi, mais frequentemente CXCR5^-), que era previamente capturada na membrana sinovial e associada à ativação de células B e à produção de anticorpos. O novo trabalho acrescenta uma reviravolta importante: nem todos os Tph são iguais, e é o Tph semelhante a uma haste nos "hubs" que pode ser a raiz do problema em alguns pacientes.

• Lógica clínica:
  • se o nicho TLS para Tph semelhante a tronco for desligado ou “desenergizado”, o fluxo de Tph efetor secará - será mais difícil para a inflamação persistir;
  • marcadores que refletem a presença/atividade de TLS e Tph semelhante a tronco podem se tornar indicadores de prognóstico e resposta à terapia;
  • isso explica o fenômeno da remissão incompleta, quando os biomarcadores sistêmicos e os sintomas melhoram, e a atividade focal na articulação “ardeu”.

Principais resultados

• Existem "centros imunológicos" na articulação. Não são linfonodos, mas estruturas linfoides temporárias localizadas no tecido inflamado, onde as células aprendem e se multiplicam. É onde fica o "reservatório" de Tph.
• Há uma "fábrica" e uma "frente". Dentro dos centros está a "fábrica" de células B Tph+ semelhantes a tronco; do lado de fora está a "frente", onde as células Tph efetoras coordenam parcerias inflamatórias com macrófagos e células T assassinas.
• Essa dicotomia é a razão da persistência da inflamação. Enquanto a fábrica estiver viva, a frente não ficará sem reforços. Isso significa que a terapia "no local de origem" pode ser mais eficaz.

O que isso pode significar para o tratamento

O arsenal atual para AR é poderoso: bloqueadores de TNF, IL-6, inibidores de JAK, estratégias de células B. Mas em 30% dos pacientes a resposta permanece insatisfatória — provavelmente porque a SLT e a TPH tipo-tronco reiniciam a cascata. Novos dados sugerem direções para o desenvolvimento:

• Alvos pontuais no nicho:
  • sinais que mantêm as células T e B no TLS;
  • fatores para a autorrenovação de Tph semelhantes a células-tronco;
  • eixos “Tph↔células B” que desencadeiam a diferenciação em Tph efetor.
• Diagnóstico e estratificação:
  • visualização/histologia de TLS na membrana sinovial como um biomarcador de “resposta ruim”;
  • painéis espaciais e de células únicas para monitorar estados de Tph em biópsias;
  • combinação de Tph circulante com características clínicas para selecionar uma linha de terapia.
• Combinações com medicamentos atuais: Suprimir a "fábrica" de Tph pode potencializar os efeitos dos medicamentos existentes, reduzindo a necessidade de escalonamento. (Esta orientação requer ensaios clínicos.)

Contexto: De onde veio o Tph e por que há tanta atenção em torno dele?

A ideia de que, além do Tfh folicular, existem células B auxiliares "extrafoliculares" tomou forma na década de 2010, quando células CD4 produtoras de CXCL13 sem marcadores clássicos de Tfh foram encontradas na membrana sinovial da AR. Elas foram chamadas de células T auxiliares periféricas - Tph. Atualmente, o Tph está associado à atividade da doença, à soropositividade e à gravidade da sinovite, e fenótipos "vizinhos" são encontrados nos pulmões e em outros tecidos na AR. O novo trabalho, na verdade, adiciona uma hierarquia dentro do Tph e o vincula a uma microlocalização específica - TLS.

Avisos importantes

• Este é um estudo de tecidos humanos e coculturas de laboratório; a causalidade e a "terapeuticidade" dos alvos ainda precisam ser comprovadas na clínica;
• Os TLS são heterogêneos: em alguns cenários estão associados a uma resposta à terapia, em outros - à sua ausência; é necessária uma estratificação fina;
• Os métodos unicelulares e espaciais ainda têm disponibilidade limitada, mas estão rapidamente se tornando mais baratos e migrando para centros clínicos.

O que vem a seguir?

• Para testar se o pool de Tph semelhante a uma haste muda em resposta a diferentes classes de medicamentos e se isso prevê o resultado da terapia;
• Desenvolver intervenções “direcionadas ao TLS” – desde inibidores moleculares até administração local na membrana sinovial;
• Crie testes acessíveis (painéis de marcadores Tph/TLS) para reumatologia de rotina - para que a seleção de “candidatos para uma nova estratégia” não precise esperar anos.

Fonte: Masuo Y. et al. Células T auxiliares periféricas efetoras e semelhantes a tronco compreendem subconjuntos distintos na artrite reumatoide. Science Immunology, 15 de agosto de 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955