Os cientistas revisaram os mecanismos moleculares da doença de Parkinson

A proteína sinucleína responsável pela formação de depósitos amilóides na doença de Parkinson em células saudáveis existe de forma polimérica e, para formar um precipitado amilóide tóxico, deve primeiro deixar os complexos de proteínas normais.

As doenças neurodegenerativas são geralmente associadas à formação de amilóides - depósitos de proteína dobrada nas células nervosas. O funcionamento correto da molécula de proteína depende inteiramente de sua embalagem espacial ou dobramento, e as violações na estrutura tridimensional da proteína normalmente levam a doenças de severidade variável. Outra maneira de deitar pode levar a uma mútua "aderência" de moléculas de proteínas e à formação de sedimentos, mechas amilóides, que finalmente destrói a célula.

No caso da doença de Parkinson, os aglomerados amilóides nos neurônios, chamados de corpos de Lewy, consistem predominantemente na proteína alfa-sinucleína. Muito tempo acreditou-se que a alfa-sinucleína existe nos neurónios saudáveis na forma monomérica bem solúvel, mas em violação do 3D-estrutura (por exemplo, devido a uma mutação) das suas moléculas começam a incontrolavelmente incontrolavelmente e oligomerizar - fundir-se em complexos para formar depósitos amilóides.

Pesquisadores do Brigham Hospital em Boston e da Faculdade de Medicina da Universidade de Harvard dizem que tudo isso é um equívoco perene. Na opinião deles, em uma célula saudável não há moléculas únicas de sinucleína, mas grandes complexos, que, no entanto, são muito solúveis. Neste estado, a proteína é protegida da auto-adesão e da precipitação descontroladas.

Como a sinucleína conseguiu liderar a comunidade científica por tanto tempo? Como os autores escrevem na revista Nature, os cientistas, em certo sentido, são eles mesmos responsáveis. A sinucleína tem sido tratada há muito tempo com métodos extremamente rígidos: uma de suas características é a resistência à desnaturação de temperatura e aos detergentes químicos. Não cobre e não precipita mesmo quando a ebulição. (E o que acontece com as proteínas durante a ebulição é conhecido por todos - é suficiente ferver um ovo). De muitas maneiras, por isso, todos acreditavam que, em uma célula viva, existe na forma de moléculas únicas altamente solúveis que não são tão fáceis de fazer oligomerizar e cair no precipitado. Por razões puramente técnicas, foi mais fácil isolá-lo das células em condições rigorosas e, portanto, sempre foi observado sob a forma de moléculas monoméricas únicas, uma vez que as interações intermoleculares foram violadas. Mas quando os cientistas tentaram obter esta proteína a partir de material biológico usando métodos mais leves, eles descobriram que em uma célula saudável, a sinucleína existe na forma de tetrâmeros, ou seja, quatro moléculas de proteínas conectadas entre si.

Também é importante que os pesquisadores utilizem células do sangue humano e do tecido neural para isolar e estudar a sinucleína, em vez de trabalhar com a bactéria para produzir proteínas. Os experimentos mostraram que a proteína na forma tetarmônica é muito resistente à agregação e à precipitação: durante todo o experimento, que durou 10 dias, os tetrâmeros de sinucleína não mostraram tendência a formar qualquer amilóide. Pelo contrário, os monómeros de sinucleína em poucos dias começaram a formar agrupamentos característicos, que pelo final do experimento foram formados em mechas amilóides reais.

Consequentemente, os pesquisadores concluem, para precipitar, a sinucleína deve primeiro monomerizar, deixar os complexos tetrêmicos. Portanto, é necessário reconsiderar os métodos usuais de terapia utilizados na doença de Parkinson. Se anteriormente todos os esforços foram direcionados para evitar a polimerização da sinucleína, então, à luz dos resultados obtidos, é necessário agir exatamente o oposto: manter a proteína em um estado de polímero "saudável" e evitar que as moléculas deixem complexos tetrêmicos, de modo que não tenham a chance de ficar aleatórias e formação dos depósitos notáveis de amilóides.

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